烏司他丁對膿毒癥致大鼠急性腎損傷腎功能及尿相關指標的影響

曹波+張琳琳+柴春香+趙學蘭+張培榮+陳學勛

[摘要] 目的 探討烏司他丁（UTI）對盲腸結扎穿孔術（CLP）所致大鼠膿毒癥急性腎損傷（AKI）的保護作用。 方法 SD健康雄性大鼠55只，按隨機化原則分成3組：正常對照組5只、模型組25只、烏司他丁治療組25只，后兩組再隨機分為5個時間點（1h、6h、12h、24h、48h），每組每時間點各5只，采用盲腸結扎穿孔術復制膿毒癥模型，烏司他丁治療組，造模后立即給予烏司他丁10萬U/kg，尾靜脈注射，分別在各個時間點采血、留尿標本，進行腎功能血肌酐（Scr）、尿素（Urea），尿腎損傷分子（KIM-1）、白細胞介素-18（IL-18）和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）檢測分析。 結果 與模型組相比，烏司他丁治療組大鼠各時間點Scr、Urea，尿KIM-1、IL-18、NGAL濃度均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05）。 結論 烏司他丁對膿毒癥所致急性腎損傷具有一定的腎臟保護作用。

[關鍵詞] 烏司他丁；膿毒癥；急性腎損傷；尿相關指標

[中圖分類號] R96 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）05-25-04

膿毒癥并發急性腎損傷（AKI）的發病率為19%～23%，當膿毒癥并發急性腎損傷（AKI）時，不僅給有效干預手段帶來困難，增加患者死亡率，而且耗費巨大的醫療資源和巨額醫療費用，因此，及早防治膿毒癥并發急性腎損傷，保護腎功能意義重大[1]。烏司他丁（UTI）是從尿中分離純化出來的一種糖蛋白，具有清除自由基、抑制炎癥介質釋放、改善微循環衰竭狀態，抑制蛋白質分解代謝亢進，以及多種蛋白酶活性等藥理作用，對多臟器損傷有

保護作用[2-4]。本研究通過盲腸結扎穿孔術 （CLP）[5]建立膿毒癥大鼠AKI模型，觀察烏司他丁對膿毒癥所致AKI的腎臟保護作用及其機制，為臨床應用提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 主要材料和儀器

注射用烏司他丁10萬U/支（廣東天普生化醫藥股份有限公司，H19990134）；腎損傷分子1（KIM-1） ELISA試劑盒（美國R&D公司）、白細胞介素18（IL-18） ELISA試劑盒（武漢博士德公司）和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白 （NGAL） ELISA試劑盒（上海藍基生物有限公司）。

1.2 實驗動物和分組

SD健康雄性大鼠55只，清潔級，10～12周，體質量200～250g，由濰坊醫學院動物飼養室提供，適應性喂養1周，實驗大鼠按隨機化原則分成3組：（1）正常對照組（n=5）：尾靜脈推注生理鹽水2mL；（2） 模型組（n=25）：行CLP；（3）烏司他丁治療組（n=25）：行CLP后即刻尾靜脈推烏司他丁10萬U/kg；模型組、烏司他丁治療組，再隨機分為5個時間點（1、6、12、24、48h），每組每時間點各5只，術后均補充生理鹽水3mL/100g抗休克。

1.3 動物模型制備

實驗前禁食12h，手術組采用經典的CLP復制膿毒癥AKI模型，即用10%水合氯醛0.3mL/100g腹腔麻醉，無菌條件下沿腹中線切開長約2cm，分離、結扎盲腸，在盲端腸壁用12號針穿刺2次，留置1條長1cm寬2 mm、兩頭貫穿盲腸的橡皮片，擠出少許糞便，將盲腸還納腹腔，逐層縫合腹壁，編號，清醒后轉入代謝籠內自由進水、進食。術畢補充生理鹽水3mL/100g，術后自由飲食水。

1.4 留取標本

從術后腹壁縫合結束開始計時，分別于1、6、12、24、48h取材，下腔靜脈抽血5mL，離心（3000 r/min）15min，取血清于-20℃保存，待測Scr、BUN；膀胱分離，膀胱穿刺收集尿標本于-20℃保存，待測KIM-1、IL-18、NGAL。

1.5 指標檢測

采用Roche Cobas 8000全自動生化免疫分析儀（德國Roche公司）測定Scr、Urea。尿液標本均采用Thermo MK3（北京長弓科技有限公司）酶聯免疫分析（ELISA）法檢測KIM-1、IL-18和NGAL。

1.6 統計學處理

采用SPSS17.0對數據進行分析，計量資料用（）表示，應用獨立樣本t檢驗進行數據處理，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般狀態

模型組大鼠病態明顯，蜷縮，活動減少，少食或拒食，呼吸明顯加快，反應遲鈍，尿量減少等。與模型組相比，烏司他丁治療組大鼠一般情況病態表現較輕，但較正常對照組差。

2.2 大鼠腎功能的變化

CLP術后6h，兩組大鼠Scr、Urea的濃度開始升高，24h達高峰，48h開始下降，均顯著高于對照組（P<0.05）。烏司他丁治療組12、24、48h較模型組相應時間點Scr、Urea均顯著低，差異均有統計學意義（P<0.05）；烏司他丁治療組大鼠48h時Scr、Urea的濃度明顯回落，但仍然高于對照組（P<0.05）。見表1～2。

2.3 兩組大鼠尿KIM-1、NGAL、IL-18含量的變化

CLP術后兩組大鼠尿KIM-1、NGAL、IL-18均于1h開始明顯升高，12h達高峰，24h，48h下降，均顯著高于對照組（P<0.05）。烏司他丁治療組6h，12h，24h，48h較模型組相應時間點尿KIM-1、NGAL、IL-18含量顯著低，差異均有統計學意義（P<0.05）；烏司他丁治療組大鼠48h時尿KIM-1、NGAL、IL-18含量回落顯著，但仍高于對照組（P<0.05）。見表3～5。

3 討論

膿毒癥時，腎臟的內皮細胞不僅被激活，產生炎性因子，同時也是炎性因子首要攻擊的靶細胞之一[5-7]。在臨床實踐中發現，膿毒癥一旦并發腎臟損害，治療難度明顯增加，而且耗費巨大的醫療資源和巨額醫療費用。因此，及早防治膿毒癥并發急性腎損傷，保護腎功能意義重大[8-9]。endprint

目前對急性腎損傷的檢測，傳統采用血清肌酐、尿素來評價，但該項指標的變化，出現升高較晚，很多研究證實，在大鼠AKI模型建立后6h開始升高，24h才達到高峰，48h開始下降，與KIM-1相比要晚[10]。本研究發現，CLP術后6h，兩組大鼠Scr、Urea的濃度開始升高，24h達高峰，48h開始下降，與國內外報道相似[7-10]。

KIM-1是一種新的I型跨膜蛋白，參與腎小管上皮組織形態和功能的恢復，但在AKI后呈現高水平表達，并可在尿中檢測出，在正常腎組織中表達微弱。國內外曾有學者研究急性腎損傷大鼠模型的尿KIM-1水平在誘導后第一天時均較誘導前的基線水平有3～5倍的升高，明顯早于其他傳統檢測指標的改變，可以作為急性腎衰竭患者不良臨床后果的預測指標[8，10，11]。本研究發現，兩組大鼠CLP術后大鼠尿KIM-1于1h開始明顯升高，12h達高峰，24、48h下降，均顯著高于對照組，與相關報道類似[8，10，11]。

IL-18被認為與膿毒癥時臟器功能受損關系密切，IL-18能促進細胞凋亡基因如Fasl的表達及降低抑制凋亡基因Bcl-2的表達發揮促凋亡作用，導致免疫功能紊亂，促進臟器功能損傷。曾有研究顯示，在小鼠腎缺血性損傷模型中，IL-18在Caspase-1作用下被激活，激活后IL-18可裂解為成熟形式釋放入尿，并可在尿中被檢測出，目前經常選用的評價機體炎性反應程度和治療效果的指標[2，7，10，12]。本研究結果發現，CLP術后大鼠尿IL-18于1h開始明顯升高，12h達高峰，24h，48h下降，均顯著高于對照組，與相關報道相似[2，7，12]。表明膿毒癥大鼠急性腎損傷的發生發展，可能與炎癥介質的釋放有關。

NGAL是一種分泌性蛋白，研究表明，NGAL在正常腎組織中呈低水平表達，但在腎缺血/再灌注損傷和順鉑誘導小鼠腎損傷模型中，損傷后3h時的尿液中即可檢測到NGAL，明顯早于尿NAG、β2微球蛋白及Scr的改變，發現術后2h時尿NGAL水平與AKI程度相關，是AKI獨立預測因子，也是目前基礎實驗中經常選用的評價急性腎功能損傷的指標[2，4，10]。本研究發現，CLP術后大鼠尿NGAL、于1h開始明顯升高，12h達高峰，24、48h下降，均顯著高于對照組，與有報道升高提前[2，7，8，10]，可能與本實驗在制作模型時大鼠的選擇，觀察時間分段不一有關。

烏司他丁（UTI）是從尿中分離純化出來的一種糖蛋白，具有穩定細胞膜及細胞亞膜、穩定溶酶體膜抑制溶酶體釋放、清除自由基、抑制炎癥介質釋放、改善微循環衰竭狀態，抑制蛋白質分解代謝亢進，以及多種蛋白酶活性等藥理作用，并對多臟器損傷有保護作用[2-4]。本研究結果發現，烏司他丁治療組12、24、48h較模型組相應時間點Scr、Urea均顯著低；烏司他丁治療組6、12、24、48h較模型組相應時間點尿KIM-1、NGAL、IL-18含量顯著低，與國內外報道相似[2-4，13-15]。烏司他丁可能因減輕中性粒細胞的局部浸潤，抑制炎癥介質釋放等機制對急性腎損傷大鼠腎功能起到保護作用。

本研究通過CLP復制膿毒癥急性腎損傷模型，經烏司他丁治療，顯示了很好的腎臟保護作用，可能通過清除自由基、抑制炎癥介質釋放等機制，達到對膿毒癥急性腎損傷大鼠腎臟起到保護作用。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-12-24）endprint

目前對急性腎損傷的檢測，傳統采用血清肌酐、尿素來評價，但該項指標的變化，出現升高較晚，很多研究證實，在大鼠AKI模型建立后6h開始升高，24h才達到高峰，48h開始下降，與KIM-1相比要晚[10]。本研究發現，CLP術后6h，兩組大鼠Scr、Urea的濃度開始升高，24h達高峰，48h開始下降，與國內外報道相似[7-10]。

KIM-1是一種新的I型跨膜蛋白，參與腎小管上皮組織形態和功能的恢復，但在AKI后呈現高水平表達，并可在尿中檢測出，在正常腎組織中表達微弱。國內外曾有學者研究急性腎損傷大鼠模型的尿KIM-1水平在誘導后第一天時均較誘導前的基線水平有3～5倍的升高，明顯早于其他傳統檢測指標的改變，可以作為急性腎衰竭患者不良臨床后果的預測指標[8，10，11]。本研究發現，兩組大鼠CLP術后大鼠尿KIM-1于1h開始明顯升高，12h達高峰，24、48h下降，均顯著高于對照組，與相關報道類似[8，10，11]。

IL-18被認為與膿毒癥時臟器功能受損關系密切，IL-18能促進細胞凋亡基因如Fasl的表達及降低抑制凋亡基因Bcl-2的表達發揮促凋亡作用，導致免疫功能紊亂，促進臟器功能損傷。曾有研究顯示，在小鼠腎缺血性損傷模型中，IL-18在Caspase-1作用下被激活，激活后IL-18可裂解為成熟形式釋放入尿，并可在尿中被檢測出，目前經常選用的評價機體炎性反應程度和治療效果的指標[2，7，10，12]。本研究結果發現，CLP術后大鼠尿IL-18于1h開始明顯升高，12h達高峰，24h，48h下降，均顯著高于對照組，與相關報道相似[2，7，12]。表明膿毒癥大鼠急性腎損傷的發生發展，可能與炎癥介質的釋放有關。

NGAL是一種分泌性蛋白，研究表明，NGAL在正常腎組織中呈低水平表達，但在腎缺血/再灌注損傷和順鉑誘導小鼠腎損傷模型中，損傷后3h時的尿液中即可檢測到NGAL，明顯早于尿NAG、β2微球蛋白及Scr的改變，發現術后2h時尿NGAL水平與AKI程度相關，是AKI獨立預測因子，也是目前基礎實驗中經常選用的評價急性腎功能損傷的指標[2，4，10]。本研究發現，CLP術后大鼠尿NGAL、于1h開始明顯升高，12h達高峰，24、48h下降，均顯著高于對照組，與有報道升高提前[2，7，8，10]，可能與本實驗在制作模型時大鼠的選擇，觀察時間分段不一有關。

烏司他丁（UTI）是從尿中分離純化出來的一種糖蛋白，具有穩定細胞膜及細胞亞膜、穩定溶酶體膜抑制溶酶體釋放、清除自由基、抑制炎癥介質釋放、改善微循環衰竭狀態，抑制蛋白質分解代謝亢進，以及多種蛋白酶活性等藥理作用，并對多臟器損傷有保護作用[2-4]。本研究結果發現，烏司他丁治療組12、24、48h較模型組相應時間點Scr、Urea均顯著低；烏司他丁治療組6、12、24、48h較模型組相應時間點尿KIM-1、NGAL、IL-18含量顯著低，與國內外報道相似[2-4，13-15]。烏司他丁可能因減輕中性粒細胞的局部浸潤，抑制炎癥介質釋放等機制對急性腎損傷大鼠腎功能起到保護作用。

本研究通過CLP復制膿毒癥急性腎損傷模型，經烏司他丁治療，顯示了很好的腎臟保護作用，可能通過清除自由基、抑制炎癥介質釋放等機制，達到對膿毒癥急性腎損傷大鼠腎臟起到保護作用。

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[15] 應斌宇，孫來芳，程碧環，等.烏司他丁對創傷弧菌膿毒血癥實驗大鼠細胞因子的影響和意義[J].實用醫學雜志，2004，20（4）：362-364.

（收稿日期：2013-12-24）endprint

目前對急性腎損傷的檢測，傳統采用血清肌酐、尿素來評價，但該項指標的變化，出現升高較晚，很多研究證實，在大鼠AKI模型建立后6h開始升高，24h才達到高峰，48h開始下降，與KIM-1相比要晚[10]。本研究發現，CLP術后6h，兩組大鼠Scr、Urea的濃度開始升高，24h達高峰，48h開始下降，與國內外報道相似[7-10]。

KIM-1是一種新的I型跨膜蛋白，參與腎小管上皮組織形態和功能的恢復，但在AKI后呈現高水平表達，并可在尿中檢測出，在正常腎組織中表達微弱。國內外曾有學者研究急性腎損傷大鼠模型的尿KIM-1水平在誘導后第一天時均較誘導前的基線水平有3～5倍的升高，明顯早于其他傳統檢測指標的改變，可以作為急性腎衰竭患者不良臨床后果的預測指標[8，10，11]。本研究發現，兩組大鼠CLP術后大鼠尿KIM-1于1h開始明顯升高，12h達高峰，24、48h下降，均顯著高于對照組，與相關報道類似[8，10，11]。

IL-18被認為與膿毒癥時臟器功能受損關系密切，IL-18能促進細胞凋亡基因如Fasl的表達及降低抑制凋亡基因Bcl-2的表達發揮促凋亡作用，導致免疫功能紊亂，促進臟器功能損傷。曾有研究顯示，在小鼠腎缺血性損傷模型中，IL-18在Caspase-1作用下被激活，激活后IL-18可裂解為成熟形式釋放入尿，并可在尿中被檢測出，目前經常選用的評價機體炎性反應程度和治療效果的指標[2，7，10，12]。本研究結果發現，CLP術后大鼠尿IL-18于1h開始明顯升高，12h達高峰，24h，48h下降，均顯著高于對照組，與相關報道相似[2，7，12]。表明膿毒癥大鼠急性腎損傷的發生發展，可能與炎癥介質的釋放有關。

NGAL是一種分泌性蛋白，研究表明，NGAL在正常腎組織中呈低水平表達，但在腎缺血/再灌注損傷和順鉑誘導小鼠腎損傷模型中，損傷后3h時的尿液中即可檢測到NGAL，明顯早于尿NAG、β2微球蛋白及Scr的改變，發現術后2h時尿NGAL水平與AKI程度相關，是AKI獨立預測因子，也是目前基礎實驗中經常選用的評價急性腎功能損傷的指標[2，4，10]。本研究發現，CLP術后大鼠尿NGAL、于1h開始明顯升高，12h達高峰，24、48h下降，均顯著高于對照組，與有報道升高提前[2，7，8，10]，可能與本實驗在制作模型時大鼠的選擇，觀察時間分段不一有關。

烏司他丁（UTI）是從尿中分離純化出來的一種糖蛋白，具有穩定細胞膜及細胞亞膜、穩定溶酶體膜抑制溶酶體釋放、清除自由基、抑制炎癥介質釋放、改善微循環衰竭狀態，抑制蛋白質分解代謝亢進，以及多種蛋白酶活性等藥理作用，并對多臟器損傷有保護作用[2-4]。本研究結果發現，烏司他丁治療組12、24、48h較模型組相應時間點Scr、Urea均顯著低；烏司他丁治療組6、12、24、48h較模型組相應時間點尿KIM-1、NGAL、IL-18含量顯著低，與國內外報道相似[2-4，13-15]。烏司他丁可能因減輕中性粒細胞的局部浸潤，抑制炎癥介質釋放等機制對急性腎損傷大鼠腎功能起到保護作用。

本研究通過CLP復制膿毒癥急性腎損傷模型，經烏司他丁治療，顯示了很好的腎臟保護作用，可能通過清除自由基、抑制炎癥介質釋放等機制，達到對膿毒癥急性腎損傷大鼠腎臟起到保護作用。

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（收稿日期：2013-12-24）endprint