中藥對體外受精-胚胎移植干預治療的系統評價

何彩紅 李友第 浙江大學醫學院附屬第一醫院 杭州 310003

·調查研究·

中藥對體外受精-胚胎移植干預治療的系統評價

何彩紅 李友第 浙江大學醫學院附屬第一醫院 杭州 310003

體外受精-胚胎移植；中醫藥治療；妊娠率；系統評價；Meta-分析

隨著輔助生殖技術的不斷發展,體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）成為治療不孕癥的重要手段之一。目前雖然IVF-ET的受精率已達一定水平，但其妊娠率仍然很低，如何提高IVF-ET妊娠率成為生殖醫學領域研究的熱點。不少學者將中藥治療不孕癥與IVF-ET相結合，并經實驗研究和臨床研究證實，中藥在促排卵、改善子宮內膜容受性、減少并發癥等方面都產生積極的影響。但是治療方法多、用藥繁雜，并且少有對這些研究文獻進行方法學質量評價，不能確認中藥對IVF-ET干預治療的臨床有效性和安全性。為了尋求更有效的提高IVF-ET妊娠率的方法，本研究查閱大量IVFET相關的文獻，采用國際上廣泛運用的循證醫學的系統評價方法,對目前已發表的中藥對IVF-ET干預治療的臨床隨機對照試驗進行系統評價。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①以臨床上診斷為不孕，選擇IVFET為治療的婦女為研究對象的試驗，并以提高IVFET成功率為最終目的；②在ET前后，以中藥為主要干預措施，對中藥與空白組或安慰劑組進行比較的臨床隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗，用藥途徑不限；③試驗前試驗組和對照組的基線情況無明顯差異，組間均衡性好，具有可比性；④有較公認的療效評價指標；⑤2012年4月以前國內外以全文或摘要的方式發表的文獻，語種為英語或中文。

1.2排除標準 ①回顧性研究；②療效指標為實驗室等替代指標或其他指標不明確的臨床試驗；③未設對照組或組間均衡性差，沒有可比性；④未采用隨機方法進行分組；⑤綜述、經驗總結、理論探討、動物實驗研究、個案報道、重復發表的研究。

1.3觀察指標 ①優質胚胎率：優質胚胎個數/受精卵個數×100%。②生化妊娠率：移植后14天測尿HCG或血HCG，陽性者診斷為生化妊娠。③臨床妊娠率：移植后5周做陰道B超檢查，見到胎囊胎芽及胎心者診斷為臨床妊娠。

1.4檢索方法 計算機檢索 Cochrane圖書館、Cochrane協作網婦產科專業試驗數據庫、MEDLINE、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫、CNKI、VIP、萬方數據庫。所有數據庫文獻均從創刊到2012年4月前。檢索語種不限。手工檢索2000年1月—2012年4月出版的《中國循證醫學雜志》、《中華婦產科雜志》、《實用婦產科雜志》、《生殖與不孕》、《中國中西醫結合雜志》、《中國優生與遺傳雜志》等10余種醫學雜志及其有關文獻，并查閱文獻的參考文獻以查缺補漏。文獻檢索語種限于中文和英文。中文檢索詞包括：體外受精-胚胎移植、試管嬰兒、輔助生殖、子宮內膜容受性、中藥、中醫、不孕、IVF-ET、子宮內膜厚度、隨機對照、妊娠率、優質胚胎。英文檢索詞包括 ：chinesemedicine、chinesedruge、chineseherb medicine、assisted reproduction therapy（ART）、in-vitro fertilization（IVF）、embryo transfer（ET）、randomized controlledtrial（RCT）、pregnancy rate。

1.5資料提取 由兩名評價員獨立進行資料提取，如遇分歧，通過討論解決。質量評價按照Cochrane系統評價員手冊隨機對照試驗的質量標準進行：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏，方法是否正確；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析（ITT）；⑤是否有隨訪。依照上面的評價標準，每個試驗按偏倚風險高低分為三個級別：A：低偏倚風險:每個標準充分符合；B：中偏倚風險：一個以上的標準部分符合；C：高偏倚風險:一個以上的標準不符合。

1.6統計學方法 納入研究的異質性較小時，采用Cochrane協作網提供的RevMan 4.2軟件做Meta分析，否則采用描述性分析；計數資料采用相對危險度（RR）和95%CI為療效分析統計量；根據可能出現異質性的因素進行亞組分析，包括干預方案的不同，隨訪時間的不同；當亞組內各研究間有統計學同質性時（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型對同類研究的各亞組進行Meta分析；如納入研究各亞組問存在統計學異質性（P＜0.05，I2＞75%），則采用隨機效應模型計算總結果的OR值；異質性源于低質研究時，則進行敏感性分析。如亞組內僅有一項研究，則該研究的療效分析仍采用與Meta分析相同的統計量。用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1研究特征 ①檢索與篩選結果：本應按照前文所述檢索策略進行檢索，但由于中藥治療的特殊性，如有的文獻內容有中藥治療，但是文題或關鍵詞并未出現中醫、中藥這樣的詞，而是以補腎養血活血等治療法則代替，因中醫的治療法則很多，無法進行全面的查詢。故最終采取大范圍搜索，以輔助生殖、體外受精-胚胎移植、子宮內膜容受性等涉及到體外受精-胚胎移植技術的詞進行檢索。通過閱讀題目和摘要將涉及中藥治療的文章納入，粗篩全文排除明顯不符合納入標準的文獻，初步選定24篇為可能合格文獻。對文中信息不全面、不確定或有疑問的文獻再通過與作者聯系，詢問研究設計和實施過程等獲得相關信息。經再次細讀原文后最終確定10篇文獻納入本研究[1-10]。②本研究沒有確認到未發表文獻、灰色文獻和在研研究。試驗點均在中國。③10篇研究共納入研究對象1000人，年齡24～45歲，不孕年限2～13年。納入文獻的基本情況，見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2研究方法學質量評估 各納入研究的質量不等，所有研究均存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的高度可能性。所有研究都提到了隨機，其中6篇[1-2，6-10]交代了具體的隨機方法為隨機數字表法，3篇[3-5]未提到具體的隨機方法；1篇[8]采用雙盲，1篇[9]采用單盲，其余研究均未提及盲法；10篇研究分配隱藏均未提及；2篇[6-7]研究報道有失訪，1篇[5]研究報道無失訪，其余7篇均未提及。各研究均進行了基線狀況的比較，且試驗組和對照組間基線有良好相似性。

2.3Meta分析結果

2.3.1生化妊娠率 7篇[1，3-4，7-10]與生化妊娠率有關的試驗進入Meta分析，涉及患者797例，中藥組生化妊娠率為49.11%，對照組為37.31%，OR=1.70 [1.27，2.27]，結果顯示中藥對體外受精-胚胎移植的干預治療其生化妊娠率高于對照組。見圖1。

2.3.2臨床妊娠率 9篇[1-6，8-10]與臨床妊娠率有關的試驗進入Meta分析，涉及患者930例，中藥組臨床妊娠率為45.39%，對照組為30.38%，合并OR=2.01 [1.53，2.65]，結果顯示中藥對體外受精-胚胎移植的干預治療其臨床妊娠率高于對照組。見圖2

2.3.3優質胚胎率 7篇[2-4，7-10]與優質胚胎的研究，其中1篇[7]研究中計算的是移植胚胎中的優質胚胎數，而非總的優質胚胎數，故不納入Meta分析。納入Meta分析的研究有6篇，中藥組優質胚胎率為60.57%，對照組為50.12%，合并OR=1.55[1.39，1.72],結果顯示中藥對體外受精-胚胎移植的干預治療其優質胚胎率高于對照組，P＜0.01，差異有統計學意義。見圖3。

2.3.4早期流產率 通過比較生化妊娠與臨床妊娠，有6篇[1，3-4，8-10]研究涉及早期流產率，中藥組為5%，對照組為19.05%，OR=0.17[0.07，0.41]，結果提示中藥干預治療能降低早期流產率。見圖4。

2.3.5子宮內膜變化 有4篇[2-4，7]研究涉及子宮內膜，由于所觀測指標不統一，未進行Meta分析，現進行描述性分析。2篇研究[2-3]報道中藥干預治療能明顯改善IVF-ET過程中子宮內膜的厚度；1篇[7]研究報道中藥干預治療對子宮內膜厚度無明顯影響；1篇[4]研究提示中藥干預治療能降低子宮內膜血管阻力，改善內膜血流灌注。

圖1 兩組IVF-ET過程中生化妊娠率比較

圖2 兩組IVF-ET過程中臨床妊娠率比較

3 討論

3.1療效分析 由于被納入的試驗有限及納入試驗本身存在的缺陷，從循證意義上分析，本系統評價所得結果不能確認中藥在IVF-ET中的確切療效和安全性，但是通過本系統評價，可以發現中藥對提高IVF-ET的妊娠率，降低早期流產率，改善子宮內膜容受性和提高優質胚胎率這一趨勢是明確的。由于干預治療的中藥多樣性，目前還沒有形成統一的中藥在IVF-ET中的治療原則，但補腎、疏肝、健脾、養血活血、調經是治療的主要法則。

干預措施效果的評價是建立在嚴格的試驗設計和方法學質控基礎上的。在整個RCT過程中，隨機化、隨機隱匿、盲法、樣本量估算、隨訪等都是控制發生偏倚的重要環節。本研究所納入的RCT質量普遍偏低，主要是中藥對IVF-ET干預治療的臨床研究在方法學方面比較薄弱，如其僅是籠統提到隨機對照，或提到應用隨機對照表，但未對隨機的具體過程進行描述；對不良反應、隨訪、失訪資料的收集均欠缺；未用盲法或未對盲法進行描述等等。

3.2對未來研究的建議 到目前為止，未發現高質量的中藥對IVF-ET干預治療的臨床研究，今后的臨床試驗應特別強調以下幾個方面：①詳細報告隨機分配序列的產生和隨機方案的隱藏，以保證組間良好的可比性，并可減少選擇性偏倚的產生；②根據研究目的，在試驗前對樣本量進行估算，使研究結果在下結論時有足夠的把握度；③延長觀察時間，增加對出生率的監測；④本研究中所有試驗均未提及不良反應，長期以來人們一直認為中藥毒副作用少，但近年來國內外對中藥腎毒性的報道屢見不鮮，因此，在中藥對IVF-ET干預治療的過程要重視不良反應。

圖3 兩組IVF-ET過程中優質胚胎率比較

圖4 兩組IVF-ET過程中早期流產率比較

［1］李東.溫腎安胎飲聯合輔助生殖技術提高胚胎移植失敗患者妊娠率的臨床研究［J］.北京中醫藥大學學報，2009， 32（2）：139-141.

［2］李東.補腎養血活血法聯合體外受精-胚胎移植對妊娠率的影響［J］.中醫雜志，2008，49（12）：1084-1086.

［3］馬景蘭，馬建新,王旭初,等.促孕丸在“試管嬰兒”中的應用［J］.中國中西醫結合雜志，2005，25（6）：547-548.

［4］張建偉.腎虛不孕IVF-ET卵泡液與子宮內膜相關細胞因子表達研究［D］.廣州中醫藥大學，2006.

［5］許志芃，單志群，潘紀華，等.壽胎丸對提高體外受精-胚胎移植臨床妊娠率的影響［J］.中國中醫藥信息雜志，2009，16（5）：17-18.

［6］鄧偉民，邵玉.中藥益氣補肝腎法對輔助生育胚胎移植率的影響［J］.廣州中醫藥大學學報，2008，25（2）：106-108.

［7］朱文杰，李雪梅，陳秀敏，等.滋腎育胎丸對體外受精-胚胎移植患者胚胎種植率的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2002，22（10）：729-730，737.

［8］騰依麗.補腎調沖法提高IVF-ET周期卵細胞質量與E2、LIF表達的相關研究［D］.山東中醫藥大學，2006.

［9］連方，騰依麗，張建偉，等.二至天癸顆粒聯合體外受精-胚胎移植治療不孕癥61例臨床研究［J］.中醫雜志，2006，47（6）：439-441.

［10］譚新.益氣血補肝腎中藥對輔助生殖技術胚胎質量的影響［D］.廣州中醫藥大學，2011.

2013-09-10

浙江省衛計生委JSW2012-A013項目

李友第，Tel：87236341