高血壓伴慢性腎臟病患者服藥時間對發生心血管事件影響研究

沈宇峰　陸學勝

[摘 要] 目的：對高血壓合并慢性腎病患者不同服藥時間對心血管事件的發生影響進行研究。 方法：330例高血壓合并慢性腎病患者，根據服藥時間將患者分為清晨服藥與睡前服藥兩組，每3個月及每次對藥物或劑量進行調整后，兩組患者均進行24h的動態血壓檢測，通過隨訪記錄患者心血管事件發生情況。結果：心血管發病率兩組有明顯差異，睡前服藥組（6.1%）低于清晨服藥組（25.9%）。而在心力衰竭方面，睡前服藥組的發生率（4.3%）也低于清晨服藥組的發生率（15.1%）。結論：慢性腎病伴高血壓患者睡前比清晨服藥能更有效減少心血管事件發生。

[關鍵詞] 慢性腎臟病；高血壓；心血管事件

中圖分類號：R255.2 文獻標志碼： 文章編號：2095-5200（2014）03-089-03

慢性腎臟病（CKD）已經成為影響人類健康的重大公共衛生問題。高血壓是CKD的重要病因和合并癥，有研究顯示超過60%的成人CKD 患者合并高血壓[1]。高血壓是引起CKD 患者腎功能進展的獨立危險因素，是心血管疾病發病和死亡的重要危險因素[2]，有效的降壓治療可以延緩腎功能降低并顯著減少心血管事件的發生[3-4]。有國外報道指出[5]，早晚不同服藥時間的差異對降血壓藥物的功效、持續時間以及安全性均有不同臨床意義。本研究以曹家渡社區330例CKD合并高血壓患者為研究對象，比較不同服藥時間對心血管事件發生的影響。報道如下：

1 對象和方法

1.1 研究對象

2011年4月～2013年9月本社區CKD合并高血壓患者330例，納入標準：①年齡>18歲；②收縮壓≥140mmHg（1mmHg = 0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg，或正在服用降壓藥物。③CKD診斷標準符合《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》；④患者均經治療病情穩定后出院。排除標準：①正在服用糖皮質激素；②合并急性心力衰竭、急性心肌梗死、腦出血等病情不平穩者；③急性腎衰竭。

1.2 診斷標準

高血壓依照WHO的診斷標準：收縮壓（SBP）≥140mm Hg和（或）舒張壓（DBP）≥90mm Hg， 或服用降壓藥；高血脂判定參照我國血脂異常防治建議[6]：

總膽固醇≥5.17mmol /L， 甘油三酯≥1.17mmol/L；

慢性腎臟病（ CKD ）的診斷標準：（1）腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）≥3個月，可以有或無腎小球濾過率（GFR）下降，輔助檢查可見腎臟病理學檢查異常、血、尿成分異常或影像學檢查異常。（2）GFR<60ml/min/1.73m2持續3個月以上，有或無腎臟損傷證據[7]。根據美國NKF-K/DOQI工作組推薦CKD分期標準進行分期[8]，標準見下表1。

1.3 研究方法

所有患者分為清晨服藥與睡前服藥兩組，記錄患者一般情況、腎臟損傷指標結果、主要心血管事件（包括心梗、心絞痛等）發生情況率等，清晨服藥組隨訪時間為24個月，睡前服藥組隨訪時間為26個月。并對兩組患者心血管事件發生情況進行分析。

1.4 統計學分析

使用SPSS 17.0，分別采用 t 檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 基本情況

清晨服藥組166例，男104例，女62例；年齡36～78歲，平均（60.3±13.6）歲。睡前服藥組164例，男93例，女71例，平均年齡（58.5±13.2）歲。兩組在性別、年齡、病情輕重等各方面差異均無顯著性（P均>0.05），詳見表2。

2.2 用藥及動態血壓控制情況

兩組患者中各有48.8%及49.4%使用了三種藥物進行血壓控制，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）在兩組患者中分別占有55.4%、58.5%，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）在兩組患者中所占比為21.7%、17.1%，而CCB的使用率則分別為48.2%和52.4%。兩組患者在用藥方面無統計學差別。在血壓控制方面，睡前服藥組在睡眠時間收縮壓及舒張壓的下降比例均高于清晨服藥組（具有顯著的統計學差異）。而在白天的血壓控制方面，兩組并沒有統計學差異，詳見表3。

2.3 心血管事件發生情況

對兩組患者的心血管事件進行統計。心血管事件包括：心梗、心絞痛等，此外還包括心力衰竭等其他相關事件（包括心源性休克，心源性猝死，心功能不全等）。從結果看，在心血管事件方面，睡前服藥組無論在總體發生率還是在心肌梗死、心絞痛等的個體發生率均明顯低于清晨服藥組，差異具有統計學意義，此外在心力衰竭方面，睡前服藥組依然優于清晨服藥組，詳見表4。

3 討論

高血壓是導致慢性腎臟疾病（CKD）的第二大病因[9]。由于血壓的升高，致使血管內膜受損，從而激活炎癥反應與氧化應激機制，使腎臟動脈纖維化、脂質沉積，導致腎小動脈粥樣硬化。同時腎功能受損則反過來加重高血壓及動脈硬化，兩者相互作用，惡性循環，嚴重影響預后及患者生存。近年的資料表明[10-11]，因高血壓造成腎臟損害而進入慢性腎功能不全的患者人數呈逐年增多趨勢。

CKD患者中腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAS）激活是導致高血壓的重要原因。使用ACEI和（或） ARB 類阻斷RAS系統可降低血壓、減少蛋白尿同時保護心、腎等重要器官，減少CKD患者病死率和心血管事件發生率。國外有研究顯示[12]，睡前服用降壓藥對于高血壓伴CKD患者的獲益要大于清晨服藥。在本次研究中，睡前服藥組在心血管事件方面的總體發生率低于清晨服藥組（6.1% vs 25.9%），具有統計學差異。在心肌梗塞發生率方面，睡前服藥組為3.0%，而清晨服藥組為9.0%；心絞痛方面，睡前服藥組發生率為1.8%，而清晨服藥組為10.2%；在血壓控制方面，睡眠時睡前服藥組的血壓控制明顯優于清晨服藥組。endprint

從機理上看，CKD患者非杓型病人較多，晚間血壓控制不好，無法形成有效的晝夜規律，因此這類患者心血管并發癥也多。夜間用藥，可以讓CKD患者的晝夜血壓規律正常化，幫助這些患者在夜間控制血壓，從而減少心血管事件的發生。但同時也得注意避免夜間血壓已經是正常杓型的病人， 因血壓下降過多， 而發生心血管病危險。從本次研究結果看，對于高血壓伴CKD的患者，睡前服藥的收益優于清晨服藥，能夠顯著減少患者的心血管事件的發生率，值得醫院進行臨床推廣。

參 考 文 獻

[1] Muntner P， He J， Astor BC， et al. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease： results from the atherosclerosis risk in communities study [J]. J Am Soc Nephrol， 2005， 16（2）： 529-538.

[2] Fox CS， Larson MG， Leip EP， et al. Predictors of new–onset kidney disease in a community–based population [J]. JAMA， 2004， 291（7）： 844-850.

[3] Ruggenenti P， Perna A， Gherardi G， et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long–term ramipril： REIN follow-up trial [J].The Lancet， 1998， 352（9136）： 1252-1256.

[4] Brenner BM， Cooper ME， de Zeeuw D， et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy [J]. N Engl J Med， 2001， 345（12）： 861-869.

[5] Smolensky MH， Hermida RC， Ayala DE， et al. Administration-time-dependent effect of blood pressure-lowering medications： Basis for the chronotherapy of hypertension [J]. Blood Press Monit， 2010， 15： 173-180.

[6] 方圻， 王鐘林， 寧田海， 等.血脂異常防治建議[J]. 中華心血管病雜志， 1997， 25（3）： 169-172.

[7] Vassalotti JA， Stevens LA， et al. Testing for chronic kidney disease： a position statement from the National Kidney Foundation [J]. Am J Kid Dis， 2007， 50： 168-180.

[8] Julie L， Eric L， et al. A comparison of prediction equations for estimating glomerular filtration rate in adults without kidney disease [J]. J Am Soc Nephrol， 2003， 14： 2573-2580.

[9] Cushman WC， Evans GW， Byington RP， Goff DC Jr.， Grimm RH， Jr.， Cutler JA， Simons-Morton DG， Basile JN， Corson MA， Probstfield JL， Katz L， Peterson KA， Friedewald WT， Buse JB， Bigger JT， Gerstein HC， Ismail-Beigi F， ACCORD Study Group： Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med， 2010， 362： 1575–1585.

[10] 王慶芳， 張強， 蔡安萍， 等. 高血壓慢性腎臟病患者的流行病學研究[J]. 醫藥論壇雜志， 2008， 29（10）： 8-10.

[11] Appel LJ， Wright JT， Jr.， Greene T，et al. AASK Collaborative Research Group： Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med， 2010， 363： 918-929.

[12] Hermida RC， Ayala DE， Fernandez JR， et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications [J]. Am J Hypertens， 2011， 24： 383-391.endprint

從機理上看，CKD患者非杓型病人較多，晚間血壓控制不好，無法形成有效的晝夜規律，因此這類患者心血管并發癥也多。夜間用藥，可以讓CKD患者的晝夜血壓規律正常化，幫助這些患者在夜間控制血壓，從而減少心血管事件的發生。但同時也得注意避免夜間血壓已經是正常杓型的病人， 因血壓下降過多， 而發生心血管病危險。從本次研究結果看，對于高血壓伴CKD的患者，睡前服藥的收益優于清晨服藥，能夠顯著減少患者的心血管事件的發生率，值得醫院進行臨床推廣。

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從機理上看，CKD患者非杓型病人較多，晚間血壓控制不好，無法形成有效的晝夜規律，因此這類患者心血管并發癥也多。夜間用藥，可以讓CKD患者的晝夜血壓規律正常化，幫助這些患者在夜間控制血壓，從而減少心血管事件的發生。但同時也得注意避免夜間血壓已經是正常杓型的病人， 因血壓下降過多， 而發生心血管病危險。從本次研究結果看，對于高血壓伴CKD的患者，睡前服藥的收益優于清晨服藥，能夠顯著減少患者的心血管事件的發生率，值得醫院進行臨床推廣。

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[10] 王慶芳， 張強， 蔡安萍， 等. 高血壓慢性腎臟病患者的流行病學研究[J]. 醫藥論壇雜志， 2008， 29（10）： 8-10.

[11] Appel LJ， Wright JT， Jr.， Greene T，et al. AASK Collaborative Research Group： Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med， 2010， 363： 918-929.

[12] Hermida RC， Ayala DE， Fernandez JR， et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications [J]. Am J Hypertens， 2011， 24： 383-391.endprint