基層醫院急診室內使用瑞替普酶與小分子肝素治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效評價

林惠文等

【摘要】 目的 比較瑞替普酶（rPA）與小分子肝素（依諾肝素）對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診靜脈溶栓治療的臨床療效。方法 觀察2008年11月～2010年10月間在本院急診室內接受rPA或尿激酶溶栓并輔助普通肝素或依諾肝素抗凝治療的72例STEMI患者， 在血管再通率、心臟功能恢復程度、出血不良反應及預后等方面的差異。結果 C組（rPA+肝素）和D組（rPA+依諾肝素）溶栓再通率均明顯高于A組（尿激酶+肝素）、B組（尿激酶+依諾肝素）， 且平均再通時間也明顯縮短（P<0.05）。心臟彩超提示， 治療3個月后C、D組心臟功能的恢復更為明顯。此外， B、D組輕度出血的發生率比A、C組降低（P<0.05）。結論 rPA輔助依諾肝素適合基層急診室內進行STEMI的靜脈溶栓治療。

【關鍵詞】 瑞替普酶；依諾肝素；急性ST段抬高型心肌梗死；基層急診

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy of intravenous thrombolytic therapy using reteplase （rPA） and anticoagulant treatment using low molecular weight heparin （Enoxaparin） in patients with ST segment elevation myocardial infarction （STEMI） in the emergency department of primary hospital. Methods Seventy-two patients with STEMI admitted in our department from November 2008 to October 2010 and received rPA or urokinase （UK） accompanying with heparin or Enoxaparin. The patency of infarct-related coronary artery assessed by unified clinical criteria or angiography， recovery of heart function analyzed by echocardiography， adverse events， various complications of myocardial infarction and mortality were observed. Results Group C （rPA+heparin） and group D （rPA+ Enoxaparin） showed the higher rates of patency and faster recanalization time in infarct-related coronary artery than group A （UK+heparin） and group B （UK+ Enoxaparin）， respectively （P<0.05）. The effect on recovery of heart function was greater in group C and D by rPA. Additionally， less events of hemorrhage occurred in group B and D （P<0.05）. Conclusion Reteplase accompanying with Enoxaparin is an effective， reliable and safe thrombolytic therapy for the treatment of ST segment elevation myocardial infarction in the emergency department of primary hospital.

【Key words】 Reteplase； Enoxaparin； ST segment elevation myocardial infarction； Emergency department of primary hospital

急性心肌梗死（AMI）是嚴重危害人類健康和生命的疾病之一， 按照心電圖ST段的改變， 分為ST段抬高型AMI（STEMI）與非ST段抬高性AMI（NSTEMI）。STEMI在目前研究發現更容易誘發的惡性心律失常， 導致心臟性猝死[1]；其最佳治療策略是盡早、充分和持續開通梗死相關動脈[2]。公認有效的冠狀動脈開通手段分別是經皮冠狀動脈介入（PCI）及溶栓治療[3]。但在基層醫院， PCI仍難以普遍應用， 而溶栓治療則具備快速、簡便、經濟、易操作的特點， 特別在因各種原因使就診至血管開通時間延長的情況下， 溶栓法便是較好的選擇。第三代溶栓藥物瑞替普酶（rPA）已逐步在臨床推廣使用， 若聯合有效的輔助抗凝治療， 有望提高血管開通率和溶栓安全性。本研究采用隨機平行臨床對照的研究方法， 在STEMI患者接受rPA或尿激酶（UK）溶栓治療后， 給予低分子肝素或普通肝素抗凝治療， 觀察臨床療效及預后情況， 尋找在基層醫院治療STEMI的較佳實施方案。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本研究對2008年11月～2010年10月于本院住院治療的STEMI患者進行單中心、隨機、平行對照試驗， 患者的診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[2]的標準， 并具備溶栓指征。排除標準：既往腦出血病史；腦血管結構異常；顱內惡性腫瘤；6個月內缺血性卒中或短暫性腦缺血病史；可疑或確診主動脈夾層；慢性、嚴重、沒有得到良好控制的高血壓或目前血壓嚴重控制不良（收縮壓≥180 mmHg或者舒張壓≥110 mmHg）；活動性出血或出血體質；3個月內頭面部嚴重閉合性損傷；創傷（3周內）或者持續>10 min的心肺復蘇；3周內進行過大手術；終末期惡性腫瘤或嚴重肝、腎疾病；年齡≥80歲。endprint

1. 3 觀察指標

1. 3. 1 療效觀察 溶栓開始后30～120 min內應監測臨床癥狀、心電圖ST段抬高和心律變化。梗死相關動脈（IRA）再通的間接判定指標包括：①60～90 min內抬高的sT段至少回落50%。②TnT（I）峰值提前至發病12 h內， CK-MB酶峰提前到14 h內。③2 h內胸痛癥狀明顯緩解。④治療后的2～3 h內出現再灌注心律失常。上述4項中， 心電圖變化和心肌損傷標志物峰值前移最重要。冠狀動脈造影判斷標準：根據心肌梗死溶栓試驗（Thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流分級評價標準， 溶栓后2周IRA血流TIMI 2級或3級血流表示再通， TIMI 3級為完全性再通， 溶栓失敗則梗死相關血管持續閉塞（TIMI 0～1級）。

3 討論

雖然PCI治療近年來增長迅速， 但多項研究顯示， 仍有接近40%的患者接受溶栓治療[3]。由于冠狀動脈開通的治療效果具有明顯時間依賴性， 若首次溶栓的時間超過發病后3 h， 藥物溶栓治療反而更有利于減低患者的病死率[4]。因此對于不具備急診進行PCI治療的基層醫院， 積極開展靜脈溶栓顯然極其重要。本研究的患者均在發病3 h內進行靜脈溶栓治療[5]， 從再通率比較中發現， 應用瑞替普酶作為溶栓劑的C組和D組STEMI患者， 溶栓后90 min臨床判斷再通率達到80.6%， 明顯高于應用尿激酶的A組和B組。冠狀動脈造影判斷TIMI分級結果， 再次證實瑞替普酶對STEMI治療顯現出具有提高血管開通率的趨勢， 這與目前國際和國內的臨床實驗報道一致[6， 7]。同時， 經瑞替普酶治療患者IRA再通時間比尿激酶治療提前大約30 min。由此可見， 瑞替普酶作為溶栓劑， 在IRA開通的程度還是速度上， 均比尿激酶更勝一籌。這優勢主要源于瑞替普酶在體內能高度選擇性地與纖維蛋白結合， 且與其擁有較長的半衰期（5～15 min）和更強的活性密閉可分。

此外， 急性心肌梗死發生后， 壞死心肌不協調拉長、變薄和心室擴大等左室重塑是臨床常見的病理生理過程。心肌恢復前向血流后， 殘存的缺血心肌可否恢復收縮功能， 改善局部室壁運動， 直接影響患者未來的生存質量。本研究在治療后1周及3月后分別對入選的患者行心臟彩超檢查， 結果顯示， 瑞替普酶治療的患者在LVEDVI、LVESVI及LVEF的改善程度均較尿激酶組明顯。雖然在1年后的隨訪結果中， 各組患者在心血管事件的發生率及死亡率的差異并無統計學意義， 但綜上結果提示， 早期瑞替普酶溶栓治療能有效阻止左室重塑， 改善心室功能及提高左室整體收縮功能， 從而提高患者生存質量。

另一方面， 有臨床研究提示， 使用尿激酶等溶栓劑時， 若溶栓前未充分抗凝， 則溶栓后2 h出現纖維蛋白肽A濃度反彈性增高， 且24 h內維持較高水平， 反而有促血栓形成趨勢[8]。那么如何選擇有效的輔助抗凝治療， 顯得至關重要。依諾肝素是以普通肝素為原料， 通過層析， 化學修飾或酶降解的方法制得， 由于其糖單位減少， 具有高抗Ⅹa活性和較低抗Ⅱa或抗凝血酶活性的特點， 且不增加血管通透性， 致出血副作用小。本研究中， 在治療STEMI血管開通率及預后方面， 依諾肝素輔助尿激酶（B組）或瑞替普酶（D組）與普通肝素組（A、C組）間的比較差異具有統計學意義， 但在出血并發癥的發生率則較普通肝素組明顯降低。相對于使用普通肝素需要頻繁監測輸注速度以使抗凝處于治療范圍內， 依諾肝素用藥簡便易掌握， 安全性好， 不需要監測， 基層和醫療條件較差地方的患者更能夠從中獲益。

綜上所述， 應用瑞替普酶配合依諾肝素輔助抗凝治療STEMI， 在患者的血管開通率、左心功能恢復程度及出血不良反應的發生率均顯示明顯的優勢， 使用簡單方便， 性價比高， 尤其適合基層醫院急診室內和院前靜脈溶栓治療。

參考文獻

[1] Centers for Disease Control and Prevention CDC. State-specific mortality from sudden cardiac death--United States， 1999. MMWR. Morbidity and mortality weekly report， 2002，51（6）：123-126.

[2] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南.中華心血管病雜志， 2010，38（8）：675-690.

[3] Fox KA， Eagle KA， Gore JM， et al. The Global Registry of Acute Coronary Events， 1999 to 2009--GRACE. Heart， 2010，96（14）： 1095-1101.

[4] Kushner FG， Hand M， Smith SC， et al.2009 Focused Updates： ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction （updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update） and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention （updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update）： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation， 2009，120（22）：2271-2306.

[5] Chakrabarti A， Krumholz HM， Wang Y， et al.Time-to-reperfusion in patients undergoing interhospital transfer for primary percutaneous coronary intervention in the U.S： an analysis of 2005 and 2006 data from the National Cardiovascular Data Registry. Journal of the American College of Cardiology， 2008，51（25）：2442-2443.

[6] Smalling RW， Bode C， Kalbfleisch J， et al. More rapid， complete， and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction. RAPID Investigators. Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[7] 劉俊東.瑞替普酶和尿激酶治療急性心肌梗死療效對比分析.中華實用診斷與治療雜志， 2012，26（11）：1110-1111.

[8] 關婷，陳紀林，趙秀文，等.小劑量尿激酶治療不穩定性心絞痛對凝血、纖溶活性和血小板聚集的影響.中國循環雜志， 2001，16（3）：176-179.endprint

1. 3 觀察指標

1. 3. 1 療效觀察 溶栓開始后30～120 min內應監測臨床癥狀、心電圖ST段抬高和心律變化。梗死相關動脈（IRA）再通的間接判定指標包括：①60～90 min內抬高的sT段至少回落50%。②TnT（I）峰值提前至發病12 h內， CK-MB酶峰提前到14 h內。③2 h內胸痛癥狀明顯緩解。④治療后的2～3 h內出現再灌注心律失常。上述4項中， 心電圖變化和心肌損傷標志物峰值前移最重要。冠狀動脈造影判斷標準：根據心肌梗死溶栓試驗（Thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流分級評價標準， 溶栓后2周IRA血流TIMI 2級或3級血流表示再通， TIMI 3級為完全性再通， 溶栓失敗則梗死相關血管持續閉塞（TIMI 0～1級）。

3 討論

雖然PCI治療近年來增長迅速， 但多項研究顯示， 仍有接近40%的患者接受溶栓治療[3]。由于冠狀動脈開通的治療效果具有明顯時間依賴性， 若首次溶栓的時間超過發病后3 h， 藥物溶栓治療反而更有利于減低患者的病死率[4]。因此對于不具備急診進行PCI治療的基層醫院， 積極開展靜脈溶栓顯然極其重要。本研究的患者均在發病3 h內進行靜脈溶栓治療[5]， 從再通率比較中發現， 應用瑞替普酶作為溶栓劑的C組和D組STEMI患者， 溶栓后90 min臨床判斷再通率達到80.6%， 明顯高于應用尿激酶的A組和B組。冠狀動脈造影判斷TIMI分級結果， 再次證實瑞替普酶對STEMI治療顯現出具有提高血管開通率的趨勢， 這與目前國際和國內的臨床實驗報道一致[6， 7]。同時， 經瑞替普酶治療患者IRA再通時間比尿激酶治療提前大約30 min。由此可見， 瑞替普酶作為溶栓劑， 在IRA開通的程度還是速度上， 均比尿激酶更勝一籌。這優勢主要源于瑞替普酶在體內能高度選擇性地與纖維蛋白結合， 且與其擁有較長的半衰期（5～15 min）和更強的活性密閉可分。

此外， 急性心肌梗死發生后， 壞死心肌不協調拉長、變薄和心室擴大等左室重塑是臨床常見的病理生理過程。心肌恢復前向血流后， 殘存的缺血心肌可否恢復收縮功能， 改善局部室壁運動， 直接影響患者未來的生存質量。本研究在治療后1周及3月后分別對入選的患者行心臟彩超檢查， 結果顯示， 瑞替普酶治療的患者在LVEDVI、LVESVI及LVEF的改善程度均較尿激酶組明顯。雖然在1年后的隨訪結果中， 各組患者在心血管事件的發生率及死亡率的差異并無統計學意義， 但綜上結果提示， 早期瑞替普酶溶栓治療能有效阻止左室重塑， 改善心室功能及提高左室整體收縮功能， 從而提高患者生存質量。

另一方面， 有臨床研究提示， 使用尿激酶等溶栓劑時， 若溶栓前未充分抗凝， 則溶栓后2 h出現纖維蛋白肽A濃度反彈性增高， 且24 h內維持較高水平， 反而有促血栓形成趨勢[8]。那么如何選擇有效的輔助抗凝治療， 顯得至關重要。依諾肝素是以普通肝素為原料， 通過層析， 化學修飾或酶降解的方法制得， 由于其糖單位減少， 具有高抗Ⅹa活性和較低抗Ⅱa或抗凝血酶活性的特點， 且不增加血管通透性， 致出血副作用小。本研究中， 在治療STEMI血管開通率及預后方面， 依諾肝素輔助尿激酶（B組）或瑞替普酶（D組）與普通肝素組（A、C組）間的比較差異具有統計學意義， 但在出血并發癥的發生率則較普通肝素組明顯降低。相對于使用普通肝素需要頻繁監測輸注速度以使抗凝處于治療范圍內， 依諾肝素用藥簡便易掌握， 安全性好， 不需要監測， 基層和醫療條件較差地方的患者更能夠從中獲益。

綜上所述， 應用瑞替普酶配合依諾肝素輔助抗凝治療STEMI， 在患者的血管開通率、左心功能恢復程度及出血不良反應的發生率均顯示明顯的優勢， 使用簡單方便， 性價比高， 尤其適合基層醫院急診室內和院前靜脈溶栓治療。

參考文獻

[1] Centers for Disease Control and Prevention CDC. State-specific mortality from sudden cardiac death--United States， 1999. MMWR. Morbidity and mortality weekly report， 2002，51（6）：123-126.

[2] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南.中華心血管病雜志， 2010，38（8）：675-690.

[3] Fox KA， Eagle KA， Gore JM， et al. The Global Registry of Acute Coronary Events， 1999 to 2009--GRACE. Heart， 2010，96（14）： 1095-1101.

[4] Kushner FG， Hand M， Smith SC， et al.2009 Focused Updates： ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction （updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update） and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention （updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update）： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation， 2009，120（22）：2271-2306.

[5] Chakrabarti A， Krumholz HM， Wang Y， et al.Time-to-reperfusion in patients undergoing interhospital transfer for primary percutaneous coronary intervention in the U.S： an analysis of 2005 and 2006 data from the National Cardiovascular Data Registry. Journal of the American College of Cardiology， 2008，51（25）：2442-2443.

[6] Smalling RW， Bode C， Kalbfleisch J， et al. More rapid， complete， and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction. RAPID Investigators. Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[7] 劉俊東.瑞替普酶和尿激酶治療急性心肌梗死療效對比分析.中華實用診斷與治療雜志， 2012，26（11）：1110-1111.

[8] 關婷，陳紀林，趙秀文，等.小劑量尿激酶治療不穩定性心絞痛對凝血、纖溶活性和血小板聚集的影響.中國循環雜志， 2001，16（3）：176-179.endprint

1. 3 觀察指標

1. 3. 1 療效觀察 溶栓開始后30～120 min內應監測臨床癥狀、心電圖ST段抬高和心律變化。梗死相關動脈（IRA）再通的間接判定指標包括：①60～90 min內抬高的sT段至少回落50%。②TnT（I）峰值提前至發病12 h內， CK-MB酶峰提前到14 h內。③2 h內胸痛癥狀明顯緩解。④治療后的2～3 h內出現再灌注心律失常。上述4項中， 心電圖變化和心肌損傷標志物峰值前移最重要。冠狀動脈造影判斷標準：根據心肌梗死溶栓試驗（Thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流分級評價標準， 溶栓后2周IRA血流TIMI 2級或3級血流表示再通， TIMI 3級為完全性再通， 溶栓失敗則梗死相關血管持續閉塞（TIMI 0～1級）。

3 討論

雖然PCI治療近年來增長迅速， 但多項研究顯示， 仍有接近40%的患者接受溶栓治療[3]。由于冠狀動脈開通的治療效果具有明顯時間依賴性， 若首次溶栓的時間超過發病后3 h， 藥物溶栓治療反而更有利于減低患者的病死率[4]。因此對于不具備急診進行PCI治療的基層醫院， 積極開展靜脈溶栓顯然極其重要。本研究的患者均在發病3 h內進行靜脈溶栓治療[5]， 從再通率比較中發現， 應用瑞替普酶作為溶栓劑的C組和D組STEMI患者， 溶栓后90 min臨床判斷再通率達到80.6%， 明顯高于應用尿激酶的A組和B組。冠狀動脈造影判斷TIMI分級結果， 再次證實瑞替普酶對STEMI治療顯現出具有提高血管開通率的趨勢， 這與目前國際和國內的臨床實驗報道一致[6， 7]。同時， 經瑞替普酶治療患者IRA再通時間比尿激酶治療提前大約30 min。由此可見， 瑞替普酶作為溶栓劑， 在IRA開通的程度還是速度上， 均比尿激酶更勝一籌。這優勢主要源于瑞替普酶在體內能高度選擇性地與纖維蛋白結合， 且與其擁有較長的半衰期（5～15 min）和更強的活性密閉可分。

此外， 急性心肌梗死發生后， 壞死心肌不協調拉長、變薄和心室擴大等左室重塑是臨床常見的病理生理過程。心肌恢復前向血流后， 殘存的缺血心肌可否恢復收縮功能， 改善局部室壁運動， 直接影響患者未來的生存質量。本研究在治療后1周及3月后分別對入選的患者行心臟彩超檢查， 結果顯示， 瑞替普酶治療的患者在LVEDVI、LVESVI及LVEF的改善程度均較尿激酶組明顯。雖然在1年后的隨訪結果中， 各組患者在心血管事件的發生率及死亡率的差異并無統計學意義， 但綜上結果提示， 早期瑞替普酶溶栓治療能有效阻止左室重塑， 改善心室功能及提高左室整體收縮功能， 從而提高患者生存質量。

另一方面， 有臨床研究提示， 使用尿激酶等溶栓劑時， 若溶栓前未充分抗凝， 則溶栓后2 h出現纖維蛋白肽A濃度反彈性增高， 且24 h內維持較高水平， 反而有促血栓形成趨勢[8]。那么如何選擇有效的輔助抗凝治療， 顯得至關重要。依諾肝素是以普通肝素為原料， 通過層析， 化學修飾或酶降解的方法制得， 由于其糖單位減少， 具有高抗Ⅹa活性和較低抗Ⅱa或抗凝血酶活性的特點， 且不增加血管通透性， 致出血副作用小。本研究中， 在治療STEMI血管開通率及預后方面， 依諾肝素輔助尿激酶（B組）或瑞替普酶（D組）與普通肝素組（A、C組）間的比較差異具有統計學意義， 但在出血并發癥的發生率則較普通肝素組明顯降低。相對于使用普通肝素需要頻繁監測輸注速度以使抗凝處于治療范圍內， 依諾肝素用藥簡便易掌握， 安全性好， 不需要監測， 基層和醫療條件較差地方的患者更能夠從中獲益。

綜上所述， 應用瑞替普酶配合依諾肝素輔助抗凝治療STEMI， 在患者的血管開通率、左心功能恢復程度及出血不良反應的發生率均顯示明顯的優勢， 使用簡單方便， 性價比高， 尤其適合基層醫院急診室內和院前靜脈溶栓治療。

參考文獻

[1] Centers for Disease Control and Prevention CDC. State-specific mortality from sudden cardiac death--United States， 1999. MMWR. Morbidity and mortality weekly report， 2002，51（6）：123-126.

[2] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南.中華心血管病雜志， 2010，38（8）：675-690.

[3] Fox KA， Eagle KA， Gore JM， et al. The Global Registry of Acute Coronary Events， 1999 to 2009--GRACE. Heart， 2010，96（14）： 1095-1101.

[4] Kushner FG， Hand M， Smith SC， et al.2009 Focused Updates： ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction （updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update） and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention （updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update）： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation， 2009，120（22）：2271-2306.

[5] Chakrabarti A， Krumholz HM， Wang Y， et al.Time-to-reperfusion in patients undergoing interhospital transfer for primary percutaneous coronary intervention in the U.S： an analysis of 2005 and 2006 data from the National Cardiovascular Data Registry. Journal of the American College of Cardiology， 2008，51（25）：2442-2443.

[6] Smalling RW， Bode C， Kalbfleisch J， et al. More rapid， complete， and stable coronary thrombolysis with bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction. RAPID Investigators. Circulation，1995，91（11）：2725-2732.

[7] 劉俊東.瑞替普酶和尿激酶治療急性心肌梗死療效對比分析.中華實用診斷與治療雜志， 2012，26（11）：1110-1111.

[8] 關婷，陳紀林，趙秀文，等.小劑量尿激酶治療不穩定性心絞痛對凝血、纖溶活性和血小板聚集的影響.中國循環雜志， 2001，16（3）：176-179.endprint