共刺激分子B7-CD28在腫瘤免疫研究中的進展

楊露 孫宏偉 柳星 秦寶麗

·綜述·

共刺激分子B7-CD28在腫瘤免疫研究中的進展

楊露 孫宏偉 柳星 秦寶麗

抗腫瘤免疫以細胞免疫為主, 共刺激分子發揮了相當重要的作用。B7-CD28是激發機體抗腫瘤免疫應答的共刺激信號,由于腫瘤細胞缺乏B7分子的表達,機體抗腫瘤作用顯著降低。轉基因治療后,可以使機體重新獲得對腫瘤的主動免疫應答能力。

共刺激分子；B7-CD28；腫瘤免疫；基因治療

在特異性T細胞激活過程中, 需要T細胞受體傳導抗原特異性信號, 還需要非特異性共刺激信號輔助［1］。T細胞表面抗原CD28是重要的共刺激分子, 與其配體B7(B7-1或B7-2 )結合可刺激T細胞增殖和IL-2轉錄。B7-CD28/CTLA-4共刺激途徑可能是T細胞反應的重要監管機構之一, 對其不斷深入研究, 給腫瘤的致病機制及免疫治療的提供了新的方向。現就共刺激分子B7-CD28與腫瘤免疫在基礎與臨床中的研究進展作一綜述。

1 B7-CD28共刺激分子的概述

B7主要表達于B細胞表面, 是一種重要的B細胞激活抗原。B7抗原主要包括3類分子：B7-1(CD80)、B7-2(CD86)及B7-3［2］。B7-1、B7-2存在于活化的T細胞、B細胞、樹突細胞及IFN-r活化的單核細胞中。另外, B7-2的表達早于B7-1, 在T細胞激活初期, 由B7-2提供T細胞活化所需要的共刺激信號, B7-1在T細胞克隆增殖中起作用［3］。

B7的配體為CD28/CTLA-4。CD28主要表達于漿細胞、T細胞表面, CTLA-4表達于激活的T細胞、CTL細胞。近年研究表明, CD28為B7-1的配體, CTLA-4為B7-2和B7-3的配體［4］。B7在T細胞激活過程中, B7-CD28結合的信號參與CTL的殺傷效應, 也可發揮協同刺激作用［5］。CD28是T細胞上共刺激分子受體, 有信號傳遞、增強或放大免疫反應的功能,能夠導致IL-2的分泌并使T細胞進入細胞周期。在免疫應答的過程中, 通過調節CD28并維持T細胞存活, 保證特異的免疫應答；同時, 通過調節CTLA-4的表達和細胞因子網絡的平衡, 維持免疫應答適度性和有效性。

2 B7-CD28的共刺激作用機制及在腫瘤中的表達

腫瘤特異性抗原活化T細胞需要協同刺激信號和抗原信號的作用。在沒有共刺激分子提供的第二信號介導下, 無法活化特異性的T細胞, 使腫瘤逃避機體的免疫監視和制裁［6］。機體對腫瘤細胞的反應由CD8+T淋巴細胞承擔, 而CD8+T細胞可識別由自身MHCⅠ呈遞的自身抗原, 大多數腫瘤細胞表達腫瘤抗原和MHCⅠ類分子, 因其不表達或低表達B7-1,免疫原性較弱, 所以難以誘導腫瘤特異性T細胞激活［7］。

B7-CD28/CTLA-4共刺激旁路最重要的意義是介導共刺激信號的呈遞, 引起T細胞產生細胞因子, 活化增殖、分化成為效應T細胞［8］。共刺激信號的形成, 影響細胞內的生化反應和基因的表達。在腫瘤免疫中, 共刺激信號的傳遞有三種方式：順式共刺激、反式共刺激和間接順式共刺激［9］。

T細胞對腫瘤的反應需要腫瘤抗原多肽由MHC Ⅱ類分子呈遞給CD4+T細胞或MHCⅠ類分子提呈給CD8+T細胞［10］。B7協同誘導的CD8+T細胞抗腫瘤作用需要CD8+T細胞的輔助, 活化的CD4+T細胞可產生多種淋巴因子, 擴大CTL反應。

B7-CD28結合后激活Th1和Th2細胞, 誘導Thl細胞增殖分化, 或者直接利用Th1型細胞因子促進恢復機體細胞免疫功能, 激活抗腫瘤免疫應答, 進而達到抗腫瘤的目的。隨著對B7-CD28/CTLA-4共刺激途徑的不斷深入研究, 可為疾病的預防和治療開辟一條新途徑［11］。

3 B7-CD28在腫瘤免疫中的應用

盡管動物體內的免疫學研究提示共刺激分子有希望用于人類腫瘤的免疫治療,但是應用于臨床前有許多問題需要解決,如何有效地激活抗腫瘤效應T細胞, 如何有效地提供共刺激信號等［12］。

3.1 轉基因治療腫瘤 實驗證實共刺激分子要發揮最大效應需要和抗原以“物理接觸”的方式呈遞［13］。大多數腫瘤模型中,目的基因都通過體外基因轉染方案轉至腫瘤細胞。體內基因表達水平不高、轉移效率低下等因素亦影響其臨床應用。

實驗者［14］應用低免疫原性的K1735腫瘤細胞注入同系小鼠, 不能誘發排斥反應；轉B7基因的K1735腫瘤細胞注入未經免疫的同系小鼠, 則發生急性排斥反應。所以, 將B7基因導人腫瘤細胞, 提高CTL的活性, 能起到殺傷腫瘤細胞的作用。

3.2 生物學方法治療腫瘤 另外一種提供共刺激信號激活腫瘤CTL的方法是應用相關受體的配體或單抗。如抗4-1BB單抗［15］可誘導機體清除已經形成的腫瘤。抗CTLA-4單抗能阻斷其介導的T細胞抑制信號, 也證實有體內治療作用。但是, 抗CD28單抗沒有顯示有效的治療作用。因此, 單抗在影響產生局部免疫反應的組織中分布方式可能不同, 還可能在體內產生共刺激T細胞以外的功能。

4 小結

腫瘤免疫一直以來是腫瘤學者和免疫學者大力研究的前言問題。腫瘤在人體免疫作用下依然能夠發展、轉移, 說明腫瘤也有自己的保護機制。B7分子與CD28/CTLA-4的反應為T細胞的活化提供關鍵的協同刺激信號。B7分子在腫瘤細胞上的表達, 可以協同激活CD28CTL和CD4+T細胞, 具有明顯的抗腫瘤作用。轉基因B7分子對腫瘤特異性T細胞的協同刺激作用, 為探索腫瘤基因治療的新途徑提供了新的靶點。對共刺激作用與細胞免疫的深入研究, 為增強腫瘤患者的免疫機能, 提供了新的治療策略。

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Progress of costimulatory molecules B7-CD28in tumor immunity

YANG Lu, SUN Hong-wei, LIU Xing, et al.Dalian Medical University, Dalian 116044, China

Costimulatory molecules play a vital role of cell-mediated immunity, which is main component of anti-tumor immunity.As one kind of costimulatory molecules, B7-CD28is to stimulate anti-tumor immune response.Due to lack of expression of B7-CD28molecules in tumor cells, the body’s anti-tumor effect was significantly reduced.Then the body would regain active immune response capability after gene therapy reexpressed B7-CD28 in tumor cells.

Costimulatory molecules; B7-CD28；Tumor immunity; Gene therapy

116044 大連醫科大學七年制(楊露)；遼寧省腫瘤醫院內二科(孫宏偉 柳星 秦寶麗)