針灸隨機對照試驗質量控制方法探討

李洪皎,何麗云,劉志順,艾艷珂,文天才,劉保延

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針灸隨機對照試驗質量控制方法探討

李洪皎1,何麗云1,劉志順2,艾艷珂1,文天才1,劉保延3

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所,北京 100700;2.中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053;3.中國中醫科學院,北京 100700)

臨床研究質量控制是臨床研究科學性和倫理性的重要保障,國家“十一五”項目“重大疑難疾病中醫防治研究”初步形成了中醫藥物干預臨床研究的質量控制內容與方法。針灸隨機對照試驗因其自身特點,其質量控制內容和方法有別于藥物干預試驗,現場和遠程質量控制交互的方法有利于全面控制其質量影響因素,充分利用現場的優勢開展干預措施和結局評價的盲態性和規范性監察,利用遠程質控實時性開展系列SOP和入組數量等內容監察。在現場質控中可采用訪談法和抽樣調查法進行質控內容的監察;采用三級監察的現場質控,考慮現場可行性,一級質控重點進行原始病歷和CRF表的核查,即原始病歷填寫是否真實,CRF表填寫是否真實、更改是否規范;二級監查其臨床專業性強,重點在于受試者真實性和干預措施規范性兩方面現場監查,兼顧其他質控內容;三級稽查為覆蓋所有質量影響因素的現場稽查,重點在于圍繞干預措施和結局評價進行稽查。

針灸療法;質量控制方法;現場質量控制;遠程質量控制;三級監察;訪談法

臨床研究質量控制是臨床研究科學性和倫理性的重要保障,在GCP原則、FDA視察規制、ICHQ9、E6、E8等系列均對其內容做出了規定。同時我國學者也認識到大規模臨床試驗所涉及到的分中心多,研究時間長,樣本量大,其質量控制尤為重要[1]。有學者提出國家主導、多方參與,共同促進中醫臨床研究整體水平提高的方法[2]。國家“十一五”項目“重大疑難疾病中醫防治研究”設立了質量控制研究組,進一步促進了中醫質量控制的發展,初步形成了中醫藥物干預臨床研究的質量控制內容與方法。綜合目前中醫臨床研究質量控制文獻分析,可見在中醫質量控制內容和方法上有一定進展,但是在干預措施為針灸的質量控制方面文獻報道尚少。

中國醫學文獻服務系統,以“中醫臨床研究”or“針灸”or“針刺治療”和“質量控制”為缺省詞,搜索文獻148篇,排除藥物質量控制的文獻121篇,文獻質量控制1篇,涉及臨床研究質量控制文獻共計26篇。詳見表1。

表1 中醫臨床研究質量控制文獻研究內容分類

注:藥物干預的文獻23篇,針灸干預的文獻3篇

然而針灸隨機對照試驗不同于藥物干預臨床試驗,其質量控制內容和方法也有別于藥物干預臨床試驗。針灸隨機對照試驗中,其干預實施者成為影響試驗結果的因素之一。有學者提出基于技能的隨機對照試驗[3-4],即在對受試者進行隨機分組時,充分考慮到干預實施者之間的經驗和技能的差異,并將其作為分組的重要因素。

目前技能型隨機對照試驗的實際應用在國際上還較少見,同時考慮針灸試驗多選擇第三方盲態評價,而保證結局評價者的盲態性和評價的規范性也成為控制研究質量的重要內容,筆者提出基于PICOST的針灸隨機對照試驗現場質量控制內容,本文將對針灸隨機對照試驗質量控制方法進行一些討論。

1 現場質控與遠程質控交互的質控方法

在“十一五”課題中我們總結了現場質控與遠程質控交互的質量控制方法[5],該方法仍適用于針灸隨機對照試驗中,但由于針灸隨機對照試驗其質量影響因素與藥物干預的臨床研究不完全相同,尤其干預措施者和結局評價者對針灸研究有重要影響,而現場質量控制因其可以面對面的接觸干預實施者、結局評價者,監察其實際研究過程或者現場模擬研究過程,在控制干預實施及結局評價這兩個影響研究質量的重要因素中具有優勢。遠程質量控制是指通過數據管理平臺、電子郵件、傳真、電話等通訊方式對課題臨床研究中心開展的針對影響課題質量的問題進行監查。其中數據管理平臺應用中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所評價中心研發的數據管理系統,臨床課題組收集的所有研究數據,由臨床評價中心進行數據管理,采用經過標準化的數據采集與處理程序,按隨訪時點報告研究數據,及時答復數據管理中心發出的疑問,以保證研究數據的真實、規范、準確、完整與及時。針灸隨機對照試驗現場質量控制與遠程質量控制內容分列見表2。

表2 針灸隨機對照試驗現場質量控制與遠程質量控制內容對比

現場質控中可采取的方法有抽樣調查和訪談法。針對質控內容采取抽樣方法了解原始病歷質量、受試者真實性、CRF填寫等情況,調查數量由于質控級別不同而不完全相同,可根據現場質控計劃安排,如常規稽查,一般在研究啟動期,納入病例較少時應進行100%病例的監查,以充分了解研究質量;此次在“十二五”課題“針灸臨床療效評價共性技術與數據管理研究”中,根據我們在“十一五”“中醫藥防治重大疑難疾病綜合治療方案優化與臨床評價共性技術和質量控制研究”,稽查要求完成研究總病例數30%的經驗,研究實施期和結束前期通常進行20%～30%的病例稽查。但是如果是重點稽查則應根據實際情況進行調查數量的安排。現場監查的數量要求盡量覆蓋更多的病例,而一級質量控制人員重點在原始資料的核查,應該做到100%原始資料和CRF的核查。

針灸隨機對照試驗中其干預實施者和結局評價者是研究質量重要影響因素,訪談干預實施者和結局評價者,以了解其是否按照SOP進行研究。可采用個別訪談法,選擇干預實施者和結局評價者,進行半結構式訪談。具體訪談提綱見表3。

表3 現場訪談提綱

遠程質控方法,主要是通過數據管理系統、電子郵件、傳真、電話等方法進行。其中電子郵件、傳真、電話等方法為日常工作常用,需要注意的是質量控制人員在利用相應方法進行遠程質控的同時,需要整理相應內容,以電子、錄音、紙質等方式記錄和保存,并根據遠程質控結果,決定是否有必要開展重點稽查或者調整常規稽查的時間安排。數據管理系統為遠程質控提供很大的便捷,目前數據管理系統內容廣泛,與中央隨機系統和質量控制構成了臨床研究的3個共性技術平臺,本中心已有數篇相關文章[5-7]發表,本文不再贅述。

2 三級監察在針灸隨機對照試驗現場質控中的應用

目前我國和國際上一般采用四級監察,即一級質量控制,二級監查,三級稽查,四級視察。視察一般由國家藥監部門或者項目管理部門進行,因此我們在“十二五”課題“針灸臨床療效評價共性技術與數據管理研究”中采用了三級監察。考慮到實際工作量和可行性,我們在三級監察的內容上各有側重,分述如下。

2.1 一級質量控制

多中心臨床研究中,每個臨床分中心是進行質量控制的第一線,為了形成課題組內部濃厚的質量控制意識,除了對所有參與臨床研究的人員提出有關質量要求外,還要有專人負責分中心的具體質控工作。為此,通常由各臨床分中心負責人任命一名質控員,負責本中心的質控工作。質控員的職責是依據質控清單對本單位全部研究數據的記錄、數據報告、干預措施的管理及不良事件等進行檢查,并將檢查結果提交分中心負責人定期審核并簽字,對存在的問題采取相應的措施及時處理。

我們在“十二五”課題“針灸臨床療效評價共性技術與數據管理研究”中,考慮到臨床中心的工作量,要求一級質控人員重點進行原始病歷和CRF表的核查,即原始病歷填寫是否真實,CRF表填寫是否真實、更改是否規范。

2.2 二級監查

臨床研究課題負責單位的課題負責人對本課題臨床研究的質量控制負責。課題負責人要委派監查員,制定監查計劃和監查程序,以保證研究的實施遵循研究方案和GCP的各項原則,并保證研究數據準確、完整,并能由源文件證實。監查員應對全部研究記錄進行現場數據確證,并能進行電子病歷報告表與源文件數據一致性的檢查。監查員訪視頻率應能保證臨床研究質量控制的需要。課題負責人應審核監查報告并簽字。

在“十二五”課題“針灸臨床療效評價共性技術與數據管理研究”中,由于監查員由臨床研究單位派出,其臨床專業性強,因此要求監查員重點進行受試者真實性和干預措施規范性兩方面現場監查,兼顧上述其他監查內容。

2.3 三級稽查

獨立的稽查屬于第三方的質量檢查,優點是客觀。稽查可由項目組織管理部門或課題負責單位委托專門的組織或單位承擔。受托單位負責委派稽查員,制定稽查計劃和稽查程序。稽查的目的是評價課題各參加單位的臨床研究質量控制體系是否有效運行,研究的實施是否遵循研究方案、SOP和GCP。稽查員還應抽查一定樣本量的研究病歷與電子病歷報告表數據核對,并定期向項目管理部門提交稽查報告。

評價中心承擔了在“十二五”課題“針灸臨床療效評價共性技術與數據管理研究”中的稽查任務,在該課題實施中,評價中心的質控團隊人員知識結構包含了臨床專業、統計專業、數據管理專業,稽查計劃覆蓋上述所有質量影響因素的現場稽查,重點在于圍繞干預措施和結局評價進行稽查,考慮到本中心既往的稽查任務為藥物干預的臨床研究,加強本團隊的質量控制專業培訓和針灸干預相關內容培訓。

3 質控團隊的建立

上面已介紹了三級監察中各級質控人員的指派和工作內容,這里主要介紹稽查團隊的建立。

我們中心在組建稽查團隊時主要考慮知識結構和溝通協調能力兩個因素。在知識結構上,有豐富臨床醫學知識、檢驗學知識、衛生統計學知識、衛生毒理學知識、醫學倫理學知識和數據管理知識。除此外,由于現場稽查的工作中面對的不僅是研究檔案,還有研究負責人和主要研究者,因此我們要求團隊人員具有較強的溝通能力和協調能力。為此我們進行了GCP培訓、稽查計劃與稽查清單培訓、針灸方案培訓。

4 小結

針灸隨機對照試驗因其自身特點,其質量控制內容和方法有別于藥物干預試驗,現場和遠程質量控制交互的方法有利于全面控制其質量影響因素,充分利用現場的優勢開展干預措施和結局評價的盲態性和規范性監察,利用遠程質控實時性開展系列SOP和研究入組數量等內容監察。在現場質控中采用訪談法和抽樣調查法進行質控內容的監察;采用三級監察的現場質控,一級質控重點進行原始病歷和CRF表的核查,即原始病歷填寫是否真實,CRF表填寫是否真實、更改是否規范;二級監查其臨床專業性強,重點在于受試者真實性和干預措施規范性兩方面現場監查,兼顧其他質控內容;三級稽查為覆蓋所有質量影響因素的現場稽查,重點在于圍繞干預措施和結局評價進行稽查。但干預措施其本身的質量控制存在難度,如操作者選取穴位時的主觀性很強,不同操作者之間和同一操作者每次選取的穴位很難在同一精確位置上[8]。現場監察時如何評價取穴的準確性和針刺刺激量等細節性問題需要在研究中進一步思考和總結。

[1] 馬麗媛,王文.大規模臨床研究的質量控制[J].中國臨床藥理學與治療學,2010,15(1):106-109.

[2] 商洪才,張伯禮.提出國家主導、多方參與,共同促進中醫臨床研究整體水平提高的方法[J].中國循證醫學雜志,2010,10(6):640- 641.

[3] 吳小紅,趙曉峰,王舒.以專業技能為基礎的隨機對照試驗在針灸臨床研究中的應用[J].中國針灸,2010,30(4):319-321.

[4] 劉智君,費宇彤,邢建民,等.技能型隨機對照試驗方法及其在針灸臨床研究中的設計與應用[J].中國針灸,2012,32(5):455-458.

[5] 李洪皎,何麗云,文天才,等.現場與遠程交互的中醫臨床研究質量控制方法[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(20):269-272.

[6] 李洪皎,何麗云,劉為民,等.中醫臨床研究中不良事件記錄及其重要意義初探[J].中醫雜志,2011,52(5)374-375,379

[7] 閆世艷,姚晨,夏結來,劉保延.最小化法使用常規統計檢驗方法的探討[J].中國衛生統計,2008,25(6)583-589

[8] 劉志順,王揚,賈寶輝.針刺臨床試驗的質量控制[J].中國針灸, 2009,29(7):577-579.

Exploration of Quality Control Methods for Randomized Controlled Acupuncture Trials

-1,-1,-2,-1,-1,-3.

1.,100700,; 2.,100053,; 3.,100700,

Quality control of clinical studies is an important guarantee of their scientificalness and ethicality. National “Eleven Five” project “A study on prevention and treatment of important refractory diseases by traditional Chinese medicine” preliminarily developed the contents and methods of quality control of clinical studies on Chinese herbal medicine intervention. Randomized controlled acupuncture trials are different from medication intervention trials in the contents and methods of quality control because of their own characteristics. Alternate on-the-spot and remote quality control methods help complete control of factors influencing their qualities, full use of on-the-spot advantages to inspect blind methods for and standardization of intervention measures and outcomes assessment and use of real-time remote quality control to inspect serial SOP and group enrollments. In on-the-spot quality control, an interview method and a sampling survey method can be used to inspect the contents of quality control. Considering the feasibility during use of three-level on-the-spot quality control, first-level quality control focuses on checking the original case history and CRF, i.e. whether the original case history was truly written, and whether CRF was truly filled out and whether the change is standardized. Second-level inspection that involves clinical specialty focuses on two aspects of on-the-spot inspection: the truth of subjects and standardization of intervention measures and also includes other contents of quality control. Third-level on-the-spot inspection covers all factors that influence quality and focuses on checking intervention measures and outcomes assessment.

Acupuncture therapy; Quality control method; On-the-spot quality control; Remote quality control; Three-level inspection; Interview method

1005-0957(2014)03-0270-04

R245

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2014.03.0270

2013-10-28

國家科技部“十二五”科技支撐項目(2012BAI24B02)

李洪皎(1977 - ),女,副研究員

劉保延(1955 - ),男,主任醫師,研究員,E-mail:liuby5505@ 139.com