TACE聯合索拉非尼治療BCLC-C期肝細胞癌20例療效分析

張璐西，施海彬，劉圣，楊正強，周衛忠，祖慶泉

·腫瘤介入Tumor intervention·

TACE聯合索拉非尼治療BCLC-C期肝細胞癌20例療效分析

張璐西，施海彬，劉圣，楊正強，周衛忠，祖慶泉

目的評價TACE聯合索拉非尼治療BCLC-C期HCC的療效，為臨床選擇合理的治療方案提供依據。方法回顧性分析2008年8月—2014年1月有完整資料的BCLC-C期HCC病例76例，按照不同治療方法分為3組，其中A組單純TACE組29例，B組TACE聯合索拉非尼組20例，C組支持治療組27例。觀察指標主要為：中位總生存時間（MOS），中位腫瘤進展時間（MTTP），疾病控制率（DCR），3、9和15個月生存率。結果3組的MOS分別是9.2，12.6和3.1個月（P＜0.01）；MTTP分別為3.2，5.6和1.5個月（P＜0.01）；1～2個月內的DCR分別是82.8%，85.0%和14.8%（P＜0.01）；3個月生存率分別為100%，100%和51.9%（P＜0.01）；9個月生存率分別為51.7%，85%和0（P＜0.01）；15個月生存率分別為10.3%，40%和0（P＜0.01）。但是A組與B組的DCR、3個月生存率相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論對于BCLC-C期HCC，TACE聯合索拉非尼療效最優；對于無法聯合治療的患者，單純TACE優于支持治療。

BCLC-C期；肝細胞癌；經導管肝動脈化療栓塞；索拉非尼；療效

巴塞羅那C期（Barcelona Clinic Liver Cancer-C stage，BCLC-C）肝細胞癌（HCC）屬晚期肝癌，預后差，生存期短，占我國HCC總數的53.9%［1-2］。在實際臨床工作中不同學科的治療方案有所不同，甚至不同指南推薦的治療方案也不盡相同，其療效差別也很大［2-5］。索拉非尼是近年來新出現的有高級別循證醫學證據的分子靶向抗癌藥物，是BCLC推薦的C期患者的標準治療方案［3-4］。對于C期患者，索拉非尼與傳統TACE方案的相互關系如何，目前鮮見相關文獻報道。本文回顧性對比分析采取不同方案治療BCLC-C期HCC的臨床病例資料，初步評價TACE聯合索拉非尼治療BCLC-C期HCC的療效，以期為臨床選擇合理的治療方案提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2008年8月—2014年1月接受治療的BCLC-C期HCC患者的完整病例資料76例。入選標準包括：①所有患者診斷符合HCC規范化診治專家共識的相關診斷標準［2］；②所有患者符合BCLC-C期HCC的分期標準；③行TACE治療的入組患者，均符合HCC經導管肝動脈化療栓塞治療技術操作規范專家共識的相關適應證［4］。按照治療方法的不同分為3組，A組單純TACE組（29例），B組TACE聯合索拉非尼組（20例），C組支持治療組（27例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 TACE：采用Seldinger技術經股動脈插管，5 F RH肝管先行經腸系膜上動脈間接法門靜脈造影，以了解門靜脈有無癌栓及其程度，再分別行腹腔動脈造影、膈動脈造影等以顯示腫瘤所有的供血血管。經肝總動脈注入稀釋的表柔比星30mg和奧沙利鉑100mg。再用3 F Progret微導管（Terumo公司，日本）超選擇進入肝段甚至亞肝段的腫瘤供血動脈，注入表柔比星加入超液化碘油制備的乳劑進行栓塞，碘油總量根據患者腫瘤體積、血供情況以及肝功能情況調整，總量在5～15m l（圖1）。

圖1 BCLC-C期HCC行TACE過程

1.2.1.2 索拉非尼給藥方案：索拉非尼400 mg，2次/d。根據不良反應調整劑量，或400mg，1次/d，或400 mg隔日1次，乃至停藥。不良反應對癥處理好轉后從低劑量開始逐步恢復至足量。TACE術后3～7 d內開始服用索拉非尼，再次TACE時當日停藥，術后恢復用藥。

1.2.1.3 支持治療：患者拒絕接受經皮穿刺局部消融、TACE等介入治療；拒絕接受索拉非尼治療；僅接受保肝、退黃、止痛、消退腹水、增強免疫等內科治療。

1.2.2 療效評價間隔1或2個月復查增強CT或MRI以及血清AFP。所有患者按照改良RECIST標準評價療效［6］。觀察指標為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）、中位總生存時間（median overall survival，MOS）、中位腫瘤進展時間（median time to progression，MTTP）、疾病控制率（disease control rates DCR：CR+PR+SD）以及3、9和15個月生存率。其中總生存期定義為確診BCLC-C期HCC并進行臨床干預開始到死亡或隨訪結束日期。腫瘤進展時間定義為確診BCLC-C期HCC并進行臨床干預開始到第一次影像學和AFP檢查證明病灶進展。

1.2.3 隨訪以及復查方法采用電話回訪或來院復查方式；所有患者均有間隔1或2個月復查增強MRI或CT以及AFP的詳細資料；行TACE治療的患者根據綜合評價的結果確定是否行再次TACE；口服索拉非尼的患者詳細記錄其不良反應。截止時間為患者死亡時間或者末次隨訪時間。

1.3 統計學分析

采用SPPS19.0軟件進行統計學分析，MOS、MTTP采用Kaplan-Meier法進行統計并繪制生存率曲線，組間生存分析采用Log-rank檢驗。各組間的基線資料、DCR、3、12、15個月生存率等資料采用χ2檢驗或方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基線資料

各組患者一般臨床資料包括年齡、性別、慢性肝病病史、腫瘤大體類型、ECOG評分（美國東部腫瘤協作組體力狀態評分）、血清AFP值、肝功能Child評分、淋巴結轉移、下腔靜脈癌栓、門靜脈癌栓、遠處臟器轉移。組間一般臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 療效

2.2.1 近期療效設定以1～2個月影像學復查結果為近期療效評價指標。統計學分析示3組間差異存在統計學意義（χ2=38.826，P＜0.01）；3組間的兩兩比較示：A組與B組間差異存在統計學意義（χ2=19.622，P＜0.01），B組與C組間差異存在統計學意義（χ2=31.229，P＜0.01），A組與C組間的差異存在統計學意義（χ2=26.6，P＜0.01）。DCR指標，3組間差異有統計學意義（χ2=34.2，P＜0.01）；3組間的兩兩比較示：A組與B組間的差異無統計學意義（χ2=0.034，P=0.854），B組與C組間的差異存在統計學意義（χ2=20.1，P＜0.01），A組與C組間的差異存在統計學意義（χ2=23.1，P＜0.01）。見表2。

表1 3組不同治療方法患者的基線資料（例）

表2 3種不同治療方法1～2個月后的療效評價結果（改良RECIST標準）例（%）

2.2.2 中、遠期療效3組間3個月生存率差異存在統計學意義（χ2=28.5，P＜0.01）、9個月生存率差異存在統計學意義（χ2=35.8，P＜0.01）、15個月生存率差異存在統計學意義（χ2=15.5，P=0.01）。3組間3個月生存率的兩兩比較顯示：A組與B組間相同，B組與C組間的差異存在統計學意義（χ2= 11.0，P=0.01），A組與C組間的差異存在統計學意義（χ2=15.6，P＜0.01）。3組間9個月生存率的兩兩比較示：A組與B組間的差異有統計學意義（χ2=4.4，P=0.036），B組與C組間的差異存在統計學意義（χ2=32.3，P＜0.01），A組與C組間的差異存在統計學意義（χ2=16.5，P＜0.01）。3組間15個月生存率的兩兩比較示：A組與B組間的差異有統計學意義（χ2=4.397，P=0.036），B組與C組間的差異存在統計學意義（χ2=10.337，P＜0.01），A組與C組間的差異無統計學意義（χ2=1.264，P=0.261。見表3。

表3 3種不同治療方法的生存期評價結果

MOS與MTTP：A組MOS為9.2個月（95%CI為4.98～13.4）；B組MOS為12.6個月（95%CI為10.8～14.35）；C組MOS為3.1個月（95%CI為2.6～3.6）；3組間差異有統計學意義（χ2=97.52，P＜0.01，Log-rank法）；A組MTTP為3.2個月（95%CI為2.88～3.5）；B組MTTP為5.6個月（95%CI為4.72～6.47）；C組MTTP為1.5個月（95%CI為1.40～1.59）；3組間差異有統計學意義（χ2=87.7，P＜0.01，Log-rank法）。見圖2，3。

圖2 3組中位生存時間曲線

2.2.3 隨訪結果截止隨訪結束，A組、C組患者全部死亡，B組仍有2例存活。

2.3 不良反應

B組患者因服用索拉非尼出現特有的不良反應，主要為脫發、皮疹、瘙癢、手足反應和腹瀉；其中2例患者因出現三級皮膚反應而減半藥量，1例短期對癥處理后恢復足量治療，1例為半量長期服用。其余患者僅有輕微的不良反應，經對癥處理后好轉而未減量。接受TACE治療的患者主要為TACE后的發熱、惡心、嘔吐、疼痛等栓塞后綜合征表現，未出現嚴重肝功能衰竭和消化道出血等致死性并發癥。

圖3 3組中位疾病控制時間曲線

3 討論

研究表明，索拉非尼單藥治療HCC的MOS是10.7個月和6.5個月，MTTP為5.5和2.8個月［7-8］。本研究中聯合治療的MOS和MTTP為12.6和5.6個月，較單藥治療延長。TACE后腫瘤血管內皮生長因子水平因缺血缺氧而上調，導致殘瘤生長和轉移；索拉非尼通過抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤生長以及抑制與酪氨酸激酶相關的腫瘤血管內皮生長因子受體，而起到雙重抗腫瘤的作用。另外TACE局部治療能短時間內減輕瘤負荷，彌補了單藥治療無法使腫瘤回縮的弱點，從而提高了索拉非尼的總體藥效［9-10］。聯合治療在理論上的協同作用可能是提高療效的主要因素。

BCLC兼顧了HCC分期和治療方案的選擇，是目前比較公認和廣泛采用的臨床分期標準［11］。按照BCLC標準，推薦C期患者的標準治療是口服索拉非尼單藥治療并沒有推薦TACE治療［3-4］。而在我國的相關指南中C期患者只要肝功能允許，門脈癌栓和下腔靜脈癌栓并不是TACE的絕對禁忌證［4］。指南的不同以及各專業對指南的理解差異造成了對C期患者治療方案的混亂，對于各種原因沒有選擇索拉非尼治療的C期患者甚至認為沒有必要行TACE治療，僅給予支持對癥治療。本研究表明，就1～2個月的近期療效而言，TACE組與聯合組的DCR并無統計學差異，但是在CR、PR、SD、PD指標的具體分布而言兩者差異有統計學意義，聯合組優于TACE組。中遠期療效，9、15個月生存率TACE組與聯合組比較差異有統計學意義，聯合組優于TACE組。支持治療組3、9、15個月生存率明顯較另兩組低，差異有統計學意義。就MOS和MTTP而言，3組間的差異存在統計學意義，聯合組最長，單純TACE組居中，支持治療組最短。綜合判斷聯合治療在3種治療方法中更具優勢。

本研究中索拉非尼聯合TACE治療未出現致死性的肝功能衰竭和消化道出血。脫發、皮疹、瘙癢、手足反應、腹瀉、栓塞后綜合征等不良事件經簡單對癥處理后好轉，本組中2例患者因出現三級皮膚反應而減半藥量，其中1例短期對癥處理后恢復足量治療，1例為半量長期服用。表明聯合治療相對安全。

在分子靶向藥物時代，國內文獻對于單純C期患者的治療方法對比研究較少，多以B和C期患者為研究對象［12-14］。本文對于C期患者制訂合理的臨床治療方案有一定的參考作用，通過對我國臨床工作中現有的3種治療方法就短、中、遠期療效進行分層分析，以期在疾病的不同時段指導臨床制定個性化治療方案。

本研究病例數較少；是回顧性分析研究而非前瞻性研究；入組患者的基線資料表明，在影響肝癌預后的獨立因素C-P評分、ECOG評分、門脈癌栓中本研究選擇的病例分布并不均勻（CHILD A級為77.6%、ECOG 1分為92.1%、門脈二、三級分支癌栓和無門脈癌栓為67.1%），這可能是各組MOS和MTTP較文獻報道延長的主要原因［15-19］；再者，由于病例資料的限制，未納入索拉非尼單藥治療的C期患者，則是本研究的不足之處。

本研究表明，聯合治療遠期療效較單純TACE有明顯優勢，對于無法接受聯合治療的患者，單純TACE的療效優于支持治療。

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Transarterial chemoembolization com bined w ith sorafenib for hepatocellular carcinoma in BCLC-C stage：clinical analysis of 20 cases

ZHANG Lu-xi，SHI Hai-bin，LIU Sheng，YANG Zheng-qiang， ZHOUWei-zhong，ZU Qing-quan.Department of Interventional Radiology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing，Jiangsu Province 21000，China.

SHIHai-bin，E-mail:shihb@njmu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the efficacy of transarterial chemoembolization（TACE）combined with sorafenib in treating hepatocellular carcinoma（HCC）in Barcelona Clinic Liver Cancer-C stage（BCLCC stage），and to provide the useful basis for selecting reasonable therapeutic scheme in clinic practice.Methods A total of 76 patients with BCLC-C stage HCC，who were encountered during the period from August 2008 to January 2014 at authors’hospital，were enrolled in this study.All patients had complete clinical materials.The clinical data were retrospectively analyzed.According to the therapy adopted，the patientswere divided into group A（TACE group，n=29），group B（TACE combined with sorafenib，n= 20）and group C（supportive treatment，n=27）.The observation indices included median overall survival time（MOS），median time to progression（MTTP），disease control rate（DCR）and 3-，9-and 15-month survival rate.The results were statistically analyzed.Results MOS of the group A，B and C were 9.2 months，12.6 months and 3.1 months respectively（P＜0.01）.MTTP of the group A，B and C were 3.2 months，5.6 months and 1.5months respectively（P＜0.01）.DCR within 1-2months of the group A，B and C were 82.8%，85%and 14.8%respectively（P＜0.01）.For group A，B and C the 3-，9-and 15-month survival rateswere 100%，100%and 51.9%（P＜0.01），51.7%，85%and 0%（P＜0.01）and 10.3%，40%and 0%（P＜0.01），respectively.No statistically significant differences in DCR and 3-month survival rate existed between group A and group B（P＞0.05）.Conclusion For the treatment of BCLC-C stage HCC，TACE combined with sorafenib carries the best therapeutic effect.For the patients who cannot endure the combination therapy，simp le TACE is superior to supportive treatment.（J Intervent Radiol，2014，23：954-958）

Barcelona Clinic Liver Cancer-C stage；hepatocellular carcinoma；transcatheter hepatic chemoembolization；sorafenib；efficacy

R735.7

A

1008-794X（2014）-11-0954-05

2014-03-08）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008－794X.2014.11.006

江蘇省興衛工程領軍人才項目編號（LJ201119）

210000南京醫科大學第一附屬醫院介入放射科

施海彬E-mail：shihb＠njmu.edu.cn