含多西環(huán)素的四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效

溫晉鋒，王伯軍，丁勇，郭利華，胡桂梅，葉國良

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，寧波 315020）

含多西環(huán)素的四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的療效

溫晉鋒，王伯軍，丁勇，郭利華，胡桂梅，葉國良

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，寧波 315020）

目的觀察多西環(huán)素、阿莫西林聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍方案根除幽門螺桿菌（Hp）的療效。方法選取初次治療患者150例，隨機分為觀察組（阿莫西林膠囊＋多西環(huán)素膠囊）50例、對照組A 50例（阿莫西林膠囊＋克拉霉素分散片）和對照組B 50例（阿莫西林膠囊＋左氧氟沙星片），聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片、膠體果膠鉍膠囊，左氧氟沙星為1次／d，其他藥物均為2次／d，療程14 d。根除治療失敗后補救治療患者60例，隨機分為觀察組（阿莫西林膠囊＋多西環(huán)素膠囊）30例，對照組（根據(jù)藥敏結(jié)果選擇兩組敏感抗生素）30例，聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片和膠體果膠鉍膠囊，2次／d，療程均為14 d。療程結(jié)束4周以后復(fù)查13C呼氣試驗，觀察Hp根除率、不良反應(yīng)和成本-效果比。結(jié)果初次治療患者觀察組、對照組A、對照組B根除率分別為88.00%、70.00%、82.00%（ITT）和91.60%、74.47%、85.11%（PP），觀察組與對照組A相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組成本-效果比低于兩組對照；根除治療失敗后補救治療，觀察組與對照組根除率為70.00%、77.78%（ITT）和66.67%、71.43%（PP），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組成本-效果比高于對照組。不良反應(yīng)均少見且輕微。結(jié)論多西環(huán)素、阿莫西林聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍方案根除幽門螺桿菌療效較好。

幽門螺桿菌；多西環(huán)素；阿莫西林；治療結(jié)果

幽門螺桿菌（Hp）是慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）的主要致病因素［1-2］。隨著近年來幽門螺桿菌多種抗生素耐藥導(dǎo)致根除治療失敗率明顯升高，而且不同地區(qū)幽門螺桿菌耐藥率也不盡相同［3-4］，選擇一種適合本地區(qū)的根除治療方案十分重要。我們根據(jù)前期對本地區(qū)的幽門螺桿菌耐藥情況篩選出多西環(huán)素、阿莫西林，聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍組成四聯(lián)療法，觀察該方案作為一線方案、根除治療失敗后的補救治療方案的療效、安全性及成本 -效果分析（C／E），擬發(fā)現(xiàn)一種適合本地區(qū)的安全、有效的治療方案，提高本地區(qū)臨床幽門螺桿菌根除治療療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年5月至2013年10月在我院消化內(nèi)科門診就診、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者210例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～62歲；（2）Hp陽性的慢性胃炎或無并發(fā)癥的胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍患者；（3）所有入選者的診斷都必須通過胃鏡檢查獲得；（4）胃鏡下黏膜組織切片染色、Hp培養(yǎng)和13C呼氣試驗，三者任兩項陽性者；（5）初次治療者既往未接受過正規(guī)的Hp根除治療，既往根除治療失敗者距離上次根除治療2月以上；（6）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前4周使用過抗生素、鉍劑或者治療前2周使用過H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）者；（2）妊娠或哺乳期的婦女；（3）患者同時存在其他影響本研究評價的嚴(yán)重疾病，如肝臟疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤等；（4）對本研究藥物過敏者；（5）患者不能正確表達主訴及不能合作本試驗者，如精神病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥等。

1.2 方法

1.2.1 治療藥物 雷貝拉唑腸溶片（20 mg／粒，四川迪康公司生產(chǎn)），膠體果膠鉍膠囊（100 mg／粒，浙江昂立康制藥公司生產(chǎn)），多西環(huán)素片（100 mg／粒，廣東省永信藥品工業(yè)公司生產(chǎn)），阿莫西林膠囊（250 mg／粒，香港澳美制藥公司生產(chǎn)），左氧氟沙星片（500 mg／粒，上海第一三共制藥公司生產(chǎn)），克拉霉素片（250 mg／粒，山東辰欣藥業(yè)公司生產(chǎn)）。

1.2.2 治療方案 初次治療患者150例，男性87例，女性63例，年齡18～60歲，平均（43.6±15.8）歲，150例患者隨機分為觀察組（阿莫西林膠囊1.0 g＋多西環(huán)素膠囊0.1 g＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d）、對照組A（阿莫西林膠囊1.0 g＋克拉霉素分散片0.5 g＋雷貝拉唑膠囊20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3g，2次／d）、對照組B（阿莫西林膠囊1.0 g＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d＋左氧氟沙星片0.5 g，1次／d），療程均為14 d，每組50例，各組間性別比、年齡、病種差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。根除治療失敗后補救治療患者60例，男性37例，女性23例，年齡35～62歲，平均（42.8± 13.1）歲，隨機分為觀察組（阿莫西林膠囊1.0 g＋多西環(huán)素膠囊0.1 g＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d），對照組（根據(jù)藥敏結(jié)果選擇兩組敏感抗生素＋雷貝拉唑腸溶片20 mg＋膠體果膠鉍膠囊0.3 g，2次／d），療程均為14 d，兩組各30例，兩組間性別比、年齡、病種差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2.3 Hp根除療效評價 所有患者在治療結(jié)束至少4周，停用PPI至少2周后復(fù)查13C呼氣試驗，陰性為根除治療成功，陽性為失敗。采用按意向治療（ITT）分析和按治療方案（PP）分析兩種方法評價根除率，ITT分析包括所有至少服用一次治療量的患者，PP分析包括按規(guī)定完成研究方案和隨訪的患者。1.2.4 不良反應(yīng)評估 治療結(jié)束時和治療結(jié)束后4周隨訪，了解患者有無口腔異味、納差、惡心、腹瀉、便秘、皮疹等不良反應(yīng)。

1.2.5 成本計算 比較成本-效果比（C／E）。成本C為每位患者1個療程的總藥物費用，效果為對應(yīng)方案的根除率。C／E比值越小，代表單位效果所需的成本越低，說明該方案實施就越有益。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

表1 三組方案根除療效比較

2 結(jié)果

2.1 含多西環(huán)素的四聯(lián)方案作為初次根除治療療效分析

2.1.1 三組方案的Hp根除率比較 治療組、對照組A、對照組B分別失訪2、3、3例，最后符合方案分析患者142例，三組Hp根除率見表1。

2.1.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 三組藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口腔異味、惡心、乏力、納差、頭暈等，患者基本都能耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥后癥狀均可消失，見表2。

表2 三組方案不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.1.3 三組方案的成本-效果分析 觀察組成本-效果比明顯低于兩組對照組，見表3。

表3 三組方案成本-效果分析

2.2 含多西環(huán)素的四聯(lián)方案作為根除治療失敗后補救治療的療效分析

2.2.1 兩組方案的Hp根除率比較 治療組、對照組分別失訪3例和2例，最后符合方案分析患者55例，兩組Hp根除率見表4。

表4 兩組補救治療方案根除療效比較

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口腔異味、惡心、乏力、納差、頭暈等，患者基本都能耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥4周隨訪癥狀均可消失，見表5。

表5 兩組補救治療方案不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.2.3 兩組方案的成本-效果分析 見表6。

表6 兩組補救治療方案成本-效果分析

3 討論

阿莫西林作為根除Hp一線藥物多年，原發(fā)耐藥及根除治療失敗后的既往耐藥率極低，故近年來仍作為根除治療的首選藥物［5-6］。多西環(huán)素是一種廣泛應(yīng)用于多種感染的四環(huán)素類抗生素，抗菌譜與四環(huán)素相似，而抗菌活性提高了4～8倍［7］，研究發(fā)現(xiàn)在一次或多次根除失敗的患者中分離出的Hp菌株不對多西環(huán)素產(chǎn)生繼發(fā)耐藥［8］，而且在合并甲硝唑和克拉霉素耐藥的Hp菌株感染的患者中使用多西環(huán)素，根除率可達91%。Cammarota等［5］采用奧美拉唑、鉍劑、阿莫西林聯(lián)合多西環(huán)素的7天療法根除率高達90%以上，Chi等［9］采用奧美拉唑、鉍劑、阿莫西林聯(lián)合多西環(huán)素對常規(guī)三聯(lián)治療失敗耐藥者同樣有理想的治療效果。

所以結(jié)合本地實際情況，我們選出耐藥率低的多西環(huán)素、阿莫西林作為根除方案中的兩種抗生素聯(lián)合雷貝拉唑、膠體果膠鉍組成四聯(lián)療法，觀察其對初次根除治療患者的療效和根除治療失敗后的補救治療的療效，發(fā)現(xiàn)對于初次治療患者該方案根除率高達88.00%（ITT）和91.60%（PP），高于兩組對照組，且與克拉霉素＋阿莫西林組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對于根除治療失敗后的補救方案其療效與根據(jù)藥敏選擇抗生素治療的療效無差異，但降低了患者治療費用，且不良反應(yīng)輕微，容易被患者接受，適合在本地區(qū)臨床使用。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組／全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［J］.中華消化雜志，2012，32（10）：655-661.

［2］ Kobayashi I，Murakami K，Kato M，et al.Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005［J］.JClin Microbiol，2007，45（12）：4006-4010.

［3］ 許健波，朱以軍，單小云.幽門螺桿菌臨床分離株的耐藥性分析［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（10）2507-2508.

［4］ Malfertheiner P，Megraud F，O＇Morain C，et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection：the Maastricht IIIConsensus Report［J］.Gut，2007，56（6）：772-781.

［5］ Cammarota G，Martino A，PirozziG，et al.High efficacy of 1-week doxycycline and amoxicillin-based quadruple regimen in a culture-guided，third-line treatment approach for Helicobacter pylori infection［J］.Aliment Pharmacol T-her，2004，19（7）：789-795.

［6］ Ben Mansour K，Burucoa C，ZribiM，et al.Primary resistance to clarithromycin，metronidazole and amoxicillin of Helicobacter pylori isolated from Tunisian patients with peptic ulcers and gastritis：a prospectivemulticentre study［J］.Ann Clin Microbiol Antimicrob，2010，9（1）：22.

［7］ 湯國楨，施曉霞.第三代四環(huán)素品種介紹［J］.上海醫(yī)藥，2005，26（3）：137-138.

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［9］ Chi CH，Lin CY，Sheu BS，et al.Quadruple therapy containing amoxicillin and tetracycline is an effective regimen to rescue failed triple therapy by overcoming the antimicrobial resistance of Helicobacter pylori［J］.Aliment Pharmacol Ther，2003，18（3）：347-353.

The efficacy and feasibility of doxycycline-based quad rup le regim enin the eradication treatm ent of helico-bacter pylori

WEN Jinfeng，WANGBojun，DINGYong，GUO Lihua，HU Guimei，YEGuoliang
（Department of Gastroenterology，the Affiliated Hospital of Ningbo University，Ningbo 315020，China）

YEGuoliang，Email：ndfyygl＠163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and feasibility of Doxycycline-based quadruple regimen for the eradication of Helicobacter pylori.MethodsA total of 150 H.pylori-positive patients were randomly collected and divided into the treatmentgroup（doxycycline and amoxicillin），the control group A（clarithromycin and amoxicillin）and the control group B（levofloxacin and amoxicillin）.60 patients who had a failed course of initial eradication therapy were randomly divide into the treatmentgroup（doxycycline and amoxicillin）and the control group（two sensitive antibiotics）.All patients were treated with rabeprazole and colloidal bismuth pectin capsules，twice a day for 14 days.The adverse effects，efficacy and cost-effectiveness were recorded during the course of treatment，the eradication rate of H.pyloriwas assessed by 13C-urea breath test（UBT）4 weeks after the therapy.ResultsThe resultof ITT and PP analysis showed that the eradication rates for patientswith initial therapy were 88.00%and 91.60%in the treatment group，70.00%and 74.47%in the control A group，82.00%and 85.11%in the control B group.As for the rescue therapy，the eradication rate were 70.00%and 77.78%in the treatment group，66.67%and 71.42% in the control group.The eradication rate of treated group was significantly differenct from the control group A（P＜0.05）.As for the rescue therapy，the eradication rates were 70.00%and 77.78%in the treatment group，66.67% and 71.42%in the control group.The efficacy and cost-effectiveness in treatment group was significantly higher than that in the control group.All side effectswere slight and mild.ConclusionDoxycycline-based quadruple regimen is a safe and effective eradication therapy for the initial treatmentand patientswho have failed eradication courses.

Helicobacter pylori；Doxycycline；Amoxicillin；Treatment outcome

R377

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.03.004

2014-02-26）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃（2012KYB238）；2013寧波市社會發(fā)展項目（2013C50042）

溫晉鋒，主治醫(yī)師，Email：wenjjff＠sina.com

葉國良，主任醫(yī)師，Email：ndfyygl＠163.com