培美曲塞二鈉（PMD）對比多西紫杉醇單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

郭以杭 徐嬋娟

（江蘇省邳州市人民醫院藥劑科，江蘇 邳州 221300）

培美曲塞二鈉（PMD）對比多西紫杉醇單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

郭以杭 徐嬋娟

（江蘇省邳州市人民醫院藥劑科，江蘇 邳州 221300）

目的探討培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium，PMD）對比多西他賽（DOC）單藥二線治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效和毒副反應。方法選擇經病理學或細胞學確診一線治療失敗的NSCLC患者69例，分為2組，PMD組24例患者采用單藥PMD治療，DOC組采用單藥DOC治療，化療2個周期后評價療效及觀察毒副反應。結果2組的有效率、疾病控制率、中位生存期、1年生存率比較無統計學意義（P＞0.05）；PMD組的血液學毒性（粒細胞減少）明顯低于DOC組（P＞0.05），其他消化道反應、乏力、脫發等無差異（P＞0.05）。結論PMD對比DOC單藥二線治療晚期NSCLC臨床療效相似，PMD的血液學毒性反應相對明顯降低，故更適于治療二線晚期NSCLC患者。

培美曲塞；多西紫杉醇；非小細胞肺癌；二線化療

肺癌是在世界范圍內最重要致人死亡原因之一，其中NSCLC占4/5以上，手術是首選的治療方法。然而大多數患者在確診時已屬中晚期，已經失去手術治療的最佳時機，化療便成為首要的治療手段。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸藥，可抑制多種葉酸依賴性酶而發揮抗腫瘤作用，具有高效低毒特點[1]。2004年9月由美國FDA批準上市作為局部晚期或轉移性二線治療NSCLC的藥物[2]。自2010年2月至2012年6月，我科采用PMD對比DOC單藥二線治療晚期NSCLC患者69例，觀察二者的治療效果和不良反應，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本組選自2010年2月至2012年6月入住我院腫瘤防治中心的NSCLC患者，共69例。其中男44例，女25例；年齡49～76歲，平均（63.2±1.2）歲。其中腺癌45例，鱗癌24例。曾經接受GP方案（吉西他濱+順鉑）化療41例，NP方案（長春瑞濱+順鉑）28例。ECOG（體力狀態）評分：0分17例，1分41例，2分11例。TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期50例。入選標準：年齡＞18歲，均經組織學或細胞學確診晚期NSCLC（ⅢB和Ⅳ期），血常規、血生化、心電圖檢查均正常，無化療禁忌證。影像學檢查至少有一個可以測量的腫瘤，既往沒有進行局部介入治療，接受過GP或NP的一線化療失敗或不能耐受而終止。按入院順序隨機分為PMD組和DOC組。PMD組34例，男21例，女13例，中位年齡46.2歲，腺癌24例，鱗癌10例；DOC組35例，男23例，女12例，中位年齡47.1歲，腺癌23例，鱗癌12例。兩組的性別、年齡等一般性資料比較無差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 PMD組：①預防用藥：用PMD前1周開始，每日口服葉酸0.4 mg，至PMD用藥結束后3周；化療當日肌注維生素B121000 μg，以減少化療引起的相關血液學毒性和胃腸道毒性，常規應用格拉司瓊預防嘔吐；給藥前1 d、當天及用藥后1 d給予地塞米松口服。②培美曲塞二鈉（江蘇豪森藥業股份有限公司生產，批號：H20051288，通用名普來樂）500 mg/m2，10 min靜脈注射。所有患者至少接受2個周期及以上的化療，最多接受5個周期的化療。

1.2.2 DOC組：①預防用藥：化療前1 d開始口服地塞米松8 mg，Bid；常規應用格拉司瓊預防嘔吐。②DOC組（DTX組）采用靜脈滴注75 mg/m2，時間1 h，21 d為一個周期。所有患者至少接受2個周期及以上的化療，最多接受5個周期的化療。

1.3 檢測指標：在每個療程結束后，清晨抽取空腹靜脈血檢測血常規，測定外周血白細胞(WBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)的數量，監測其他毒副反應。每用藥2個周期后進行評價療效。

1.4 評價標準：采用螺旋CT增強掃描，參照周清華等[3]制定標準。①近期療效按照WHO制訂的實體瘤近期客觀療效評定標準。完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；部份緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；好轉（MR）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小25%以上，但＜50%無新病灶出現；穩定（SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮小＜25%，或增大＜25%，無新病灶出現；病變進展（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%，或出現新病灶。總緩解率：CR+PR率（好轉及穩定病例不計入）。②遠期療效：隨訪4年，計算中位生存期(MST)，為半數患者經歷終點事件的時間。③不良反應評價依據美國國立抗癌研究所常見毒性反應分度標準（CTC3.0）進行評價。

表1 兩組毒副反應發生情況[n（%）]

1.5 統計學方法：采用SPSS13.0軟件包進行數據分析，計量資料采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效：本組69例患者均接受2～6個周期可以評價的化療，共化療247個周期。兩組在病程分期和接受化療周期方面比較無統計學意義。PMD組34例患者CR、PR、SD及PD分別為0、5、12及17例；DOC組35例患者CR、PR、SD及PD分別為0、4、13及18例，兩組的有效率分別為14.71%和11.43%，疾病控制率分別為50.00%和48.57%，差異無統計學意義（χ2=0.1633，P＞0.05）。中位生存期：PDM組為8.7個月，DOC組為8.8個月，無統計學意義（P=0.231）。1年生存：PDM組8例，DOC組9例，2組的1年生存率分別為23.53%和25.71%，兩組1年生存率比較無統計學意義（χ2=0.0431，P＞0.05）。

2.2 不良反應發生情況：本組出現的主要不良反應為血液學毒性，如白細胞、血小板，血紅蛋白下降。其他毒副反應發生率相對較低，包括如消化道反應、乏力、脫發。所有患者經對癥治療后，全部消失。PMD組粒細胞減少的發生率明顯低于DOC組（Ⅰ～Ⅱ度：13.88%和45.71%，χ2=7.8324，P＜0.01；Ⅲ～Ⅳ度：2.94%和20.00%，χ2=4.8963，P＜0.05）。其余的不良反應均無統計學意義。具體分布見表1。

3 討 論

65%～70%NSCLC病例確診時為不宜手術的晚期Ⅲ、Ⅳ期患者，已失去手術機會，化療是其主要的治療手段之一。目前一線治療晚期NSCLC患者推薦新一代的化療藥物，如紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、DOC聯合鉑類化療[4]。對于一線聯合化療方案失敗或者無法耐受的患者，美國國立綜合網絡推薦二線使用單藥DOC、單藥培美曲塞化療。

培美曲塞是一種新型的多靶點抗腫瘤藥物，作用靶點能同時高效抑制葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，如胸苷酸合成酶（TS），二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT），參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內，導致嘌呤和嘧啶合成障礙，細胞停滯于S期，從而促進腫瘤細胞的凋亡，以達到抗腫瘤的作用[5]。臨床研究顯示，培美曲塞單藥治療非小細胞肺癌的一項大規模Ⅲ期臨床研究表明，培美曲塞二鈉二線治療晚期NSCLC患者的療效與DOC相似，無論有效率、中位生存時間，還是1年生存率的差異，均無統計學意義，而培美曲塞的不良反應更低、耐受性更好[6]。韓云輝等[7]報道，培美曲塞二鈉與DOC單藥治療NSCLC患者84例的對比研究，兩組的總有效率、疾病控制率、中位生存期均無統計學意義（P=0.741，P=0.967，P=0.580）。本組資料顯示與此一致，兩組的總有效率、疾病控制率、中位生存期上均無顯著性差異（P＞0.05）。

培美曲塞在毒性反應方面有較大的優勢，不論在單藥或聯合治療研究中發現[8]，Ⅲ～Ⅳ度的血液學毒性和非血液學毒性方面比較少見，Ⅰ～Ⅱ度的血液學毒性發生率也很低。一般經過治療后，白細胞、血小板和血紅蛋白均可以恢復正常，而且不會因此而影響下一個周期的治療，Ⅰ～Ⅱ度的血液學毒性發生率為42%，消化道反應為32%。國內的報道也與此大致一致[6,9,10]。本組研究資料顯示，培美曲塞組發生粒細胞、血小板、血紅蛋白下降分別為16.82%、20.59%、32.35%，其中僅發生1例Ⅲ～Ⅳ度的粒細胞下降。與DOC組的65.71%、20.00%、43.86%，其中Ⅲ～Ⅳ度的粒細胞下降7例相比，血小板和血紅蛋白飛發生率無統計學意義（P＞0.05）；粒細胞減少Ⅰ～Ⅱ度（13.88%對45.71%）和Ⅲ～Ⅳ度（2.94%對20.00%）的發生率，均明顯低于DOC組，差異有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05），本組也無因毒副作用而中斷化療。這說明培美曲塞在二線治療NSCLC的患者對此有較好的耐受性，在不良反應方面有較好的優勢。

綜上所述，培美曲塞對比DOC單藥二線治療NSCLC，二藥在療效方面沒有差異，在毒副作用方面，培美曲塞粒細胞減少的發生率明顯低于DOC，不良反應輕，大多數患者都能接受連續2個周期以上的化療，較好地改善了患者的生活質量。

[1] 培美曲塞獲準作為非小細胞肺癌的一線治療藥[J].國外醫藥抗生素分冊,2008,29(6):285-286.

[2] Hanna N,Shepherd F,Fossella F,et al.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non small cell lung cancer previous treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22 (9):1589-1597.

[3] 周清華,孫燕.加強我國肺癌分子靶向治療基礎和臨床研究[J].中國肺癌雜志,2004,7(4):267-268.

[4] Hanna N,Shepherd F,Fossella F,et al.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non small cell lung cancer previous treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22 (9):1589-1597.

[5] Adjei AA.Clinical studies of pemetrexed and gemcitabinc combi nations[J].Ann Oncol,2006,17(l5):29-32.

[6] 王云霞.培美曲塞二鈉聯合順鉑治療晚期腺型非小細胞肺癌的療效觀察[J].臨床合理用藥,2012,5(1):41-42.

[7] 韓云輝,韓強師,劉書東.培美曲塞二鈉與DOC單藥治療晚期非小細胞肺癌的對比研究[J].中華腫瘤防治雜志,2011,18(1):57-59.

[8] 魏玲,孫三元,于大海,等.培美曲塞治療肺癌臨床療效觀察[J].四川醫學,2011,32(9):1420-1421.

[9] 胡廣原,梅齊,熊慧華,等.培美曲塞二鈉單藥對比多西紫杉醇二線治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].臨床薈萃,2009,24(13):1166-1168.

[10] 焦安娜,沈麗琴,莊志祥.培美曲塞二鈉單藥或聯合順鉑二線治療晚期非小細胞肺癌52例臨床觀察[J].臨床合理用藥,2010,3(5):11-12.

PMD Comparing Docetaxel Single-agent Second-line Treatment of Advanced nNon-small Cell Lung Cancer Clinical Observation

GUO Yi-hang, XU Chan-juan
(Department of Pharmacy, Pizhou People′s Hospital, Pizhou 221300, China)

ObjectiveTo investigate the effect of pemetrexed two sodium (pemetrexed disodium, PMD) compared with docetaxel (DOC) alone in the second-line treatment of advanced non small cell lung cancer (NSCLC) the efficacy and side effect.MethodsPathology or cytology failed first-line treatment of 69 cases of NSCLC patients, divided into 2 groups, 24 cases in PMD group using a single drug treatment of PMD, and group DOC with single drug DOC treatment, to observe the therapeutic effect and toxicity evaluation after 2 cycles of chemotherapy.ResultsThe efficiency of the 2 groups, disease control rate, median survival time, 1 years survival rate showed no statistical significance (P＞0.05); PMD group of hematological toxicities (neutropenia) was significantly lower than that in DOC group (P＞0.05), there was no difference in other gastrointestinal reaction, fatigue, alopecia (P＞0.05).ConclusionThe curative effect of PMD compared with DOC alone in the second-line treatment of advanced NSCLC, PMD hematological toxicity relative reduced obviously. It is more suitable for second-line therapy for advanced NSCLC patients.

Pemetrexed; Docetaxel; Non small cell lung cancer; Chemotherapy

R734.2

B

1671-8194（2014）29-0023-02