原發性肝癌病理流行病學研究進展

曾從憲 陳鵬

摘要：肝癌病理流行病學是用流行病學方法研究肝癌病理的學科，其為肝癌病因和防治研究開辟了一條新的途徑。就世界而言，不論是肝癌高發或低發國家，在尸檢中肝癌發病率都呈上升趨勢。

關鍵詞： 肝癌 病理;流行病學

【中圖分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-8602(2014)05-0297-01

1 原發性肝癌病因分布特點

全球各地肝癌周圍肝組織的HBsAg陽性率差異率很大，比如德國9．52％、蘇格蘭9．88％、美國35．5％、泰國44．4％、日本55．2％、新加坡74％、中國大陸80．2％、印度94％。盡管資料來源和檢測方法敏感性的不同，都會影響非癌肝組織的HBsAg檢出率，但至少就一個側面了解全球各地肝癌與HBV相關性強度并不一致，甚至差距很大。德國、英國、美國等西方發達國家顯示HBV以外的病因更為重要。

2 肝硬化與肝癌的病理關系

不同的地區肝硬化合并肝癌率有顯著差別。其中低發區較高發區為低；如低發區的美國、德國和英國分別為5％、9．1％和12．3％；而高發區的烏干達、南非、香港、日本和我國大陸分別高達19％、44％、47％、55％和55．9％，以上結果提示在高發區的肝硬化癌變機會比低發區高得多。近來肝硬化并發肝癌率迅速增加。Tana-ka對日本582例肝硬化病人隨訪26年表明，肝癌發生率從32％增至55％；在意大利25年中從8％增至27％。其增加可能的原因是由于檢測HCC技術進展，肝硬化病人生存期延長致使暴露于致癌物的機會增加等有關。日本尸檢表明，六十年代初HCC和單純肝硬化病例數相似，而現在HCC病例的遠超過肝硬化。過去并發HCC占全部尸檢肝硬化的20～40％，現在約為80％，在意大利北部和美國，尸體解剖中觀察到相似增高的傾向。日本的許多研究顯示，所有隨訪的肝硬化患者中，HCC的年發生率在6％以上。最近意大利北部的一項研究表明，在平均隨訪33個月中417例肝硬化患者（62％為病毒性）發生HCC29例（7％）。世界各國肝硬化并發肝癌率不盡相同。歐美地區肝硬化發病率高而肝癌發病率低，這可能與肝硬化類型有關。全國肝癌病理協作組報道73．6％伴發大結節型肝硬化，而大結節肝硬化中肝癌發現率為73．4％，提示肝癌與大結節型肝硬化密切相關，而低發區歐美則以小結節型肝硬化為多。大結節型肝硬化與肝炎關系密切，而小結節型硬化多由酒精引起。但已知的肝硬化類型并非靜止不變，隨著病變的發展小結節型肝硬化可以轉化為大結節型肝硬化。HCC合并肝硬化的發生率各地報告接近，如肝癌低發區的英、美分別為77％、89．2％；而高發區的烏干達為86％，日本為79％，我國為70～85％不等。然而有少數地區HCC合并肝硬化率低得多。在南非黑人HCC中極少或無肝硬化，Okuda認為這種情況與HCC病因學密切相關。Popper指出愛斯基摩人中HBV感染和HCC均常見，但與其他高發區不同的是并發肝硬化少見，而由壞死炎癥引起HCC，這與土撥鼠HCC相似，并認為壞死炎癥是一種促癌因子[1]。Pang等在印度尼西亞對1150例各種疾病進行了腹腔鏡檢查，經組織學證實144HCC例，其中59例（41％）無肝硬化。在食物、肝組織和24小時尿中發現黃曲霉毒素。本人認為非硬化HCC應考慮由曲霉毒素引起。

3 肝癌病理地區差異

過去認為不同國籍與種族病人HCC病理均相同。直至1984年Okuda和Peters交換日本與美國的尸檢資料，發現HCC肉眼標本有很大差異，有包膜HCC在美國很少見，而在日本約半數HCC可見到纖維包膜，這種差異亦在臨床上反映，包膜良好的HCC生長緩慢，至晚期才浸潤門靜脈，顯像表現亦不同于其他類型肝癌。為此他們和Simson倡議了一種新的HCC大體解剖分類法，按HCC生長模式分為"膨脹型"（有或無包膜）、"播散型"、"多結節型"和其他類型。并且在南非黑人中，腫瘤以外的肝實質極少有肝硬化，造成這種差異的原因與病因學密切相關。然而Kemeny等觀察西方26例連續切除的伴肝硬化的HCC形態學，發現20例（76．9％）呈膨脹性生長，6例呈浸潤性生長（P＜0．01)，認為西方伴肝硬化HCC病理特征與東方所見相似，腫瘤常有包膜。

不同地區的HCC顯示不盡相同的生物學行為。Chedid等采用抗生物素－生物素過氧化酶復合法檢測135例HCC，其中97例為美國人，38例為阿根廷人。美國患者AFP陽性率為43％，抗胰蛋白酶（AAT）41％，HBsAg17％，Mallory小體48％，少數HCC呈HBcAg和丁型肝炎抗原陽性；阿根廷患者AFP陽性率為26％，AAT18％，其它抗原均陰性。提示HCC抗原的不同差異，可能與多種因素有關。Yoshida等分析41例南非及47例日本HCC活檢標本中DNA含量。根據彌散程度DNA分布模式分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型及低倍體（Ⅰ、Ⅱ型）或高倍體（Ⅲ、Ⅳ型）。發現南非HCC比日本HCC中高倍體發生率顯著高。而且Ⅳ型在南非比日本患者更常顯著出現。這兩種民族HCC中DNA分布模式的差異可影響南非和日本HCC生物學特征和臨床表現。

同一地區不同民族HCC表型也不盡相同。Sumithran等報道指出居住在馬來西亞城市的華人和農村的Senoi土著族人患HCC都是常見的，而他們的生活習慣不同，肝腫瘤也有一定的差異[2]。本人查文獻認為兩個民族盡管HBV都是HCC重要的致癌因子，但在HCC發生機理上可能存在差異。

4 結語

肝癌病理流行病學為肝癌病因和臨床研究開辟了一條新的途徑。尸檢顯示，全世界肝癌發病率呈上升趨勢。全球而言，HCC周圍肝組織HBsAg陽性率從9．52～94％不等，有的甚至差10倍之多，提示各地區HCC的主要病因不盡相同，預防戰略應因地而宜。HCC中p53基因249突變存在明顯的地區差異。研究表明，在AFB1高暴露地區，如南非和中國某些地區249點突變率為30～67％，而其他地區極少超過10％。肝硬化并發肝癌率從低發國家的10％左右至高發國家的50％左右，這可能與肝硬化的病因與類型有關。然而HCC合并肝硬化率比較接近，但也有例外。比較了美國和日本HCC，發現美國人HCC有包膜者甚少，而日本HCC半數有包膜，提示不同地區HCC的生物學行為不盡相同。有人觀察到HCC存在著明顯的種族差異，這些均值得進一步積累資料并探索其意義

參考文獻

[1] 洪作藝. 原發性肝癌病理與細胞分子流行病學研究進展[J]. 社區醫學雜志,2006, 4(13)259-262.

[2] 陸建華,陳建國,倪正平. HBsAg攜帶狀態與肝癌關系的十年隨訪研究[J].中華預防醫學雜志,2004,(05):259-262.