真性紅細胞增多癥1 例診治20 年回顧

周瑤 鄢小燕

真性紅細胞增多癥是（polycythemia vera，PV）是一種原因不明的慢性骨髓增生性疾病，其特點是紅細胞數量升高，全血容量絕對增多，常伴有白細胞和血小板的增多，血液粘滯度高，容易導致血栓形成和梗死。

1 病例資料

患者，男，76 歲，退休干部。主訴：乏力、心慌4～5 d，要求查血常規。現病史：患者回憶自己四十多歲時即有面色口唇紅潤，“身體很好”；患者45～55 歲表現為心慌不適，勞累后加重，血壓一直處于120/80 mmHg左右；1993 年7 月10 日主訴“胸閉3～4 d，不咳”，胸透無異常，心電圖提示大致正常，15 日再次心電圖提示“急性前壁心肌勞損”，診斷為“冠心病（心絞痛）、急性廣泛前壁心梗”收入院；1993 年10 月25 日因冠心病再次住院發現“室壁瘤形成”；之后數年，一直以冠心病診治；1999 年2 月25 日，因“尿崩癥”住院，行血象檢查時發現：RBC：9.65×1012/L，Hb：219 g/L，WBC：23.5×109g/L，PLT：737×109g/L，始有診斷真性紅細胞增多癥，并給予放血療法和滴注“環磷酰胺”；2000 年8 月31日體檢發現有脾臟腫大；2002 年8 月13 日行骨髓穿刺做涂片檢查，結果骨髓增生活躍，粒∶紅=2.5∶1，診斷為真性紅細胞增多癥；2005 年1 月11 日華中科技大學同濟醫學院附屬醫院血象檢驗紅細胞（RBC）7.41×1012/L，Hb：171 g/L，WBC：25.71×109/L，PLT：636×109/L，同時骨髓檢查（如圖1）：骨髓增生明顯活躍，粒∶紅=4.36∶1，診斷為“骨髓增生癥”，檢查融合染色體時發現有E2 A/HLF陽性（如圖2）；1 月20 日開始使用羥基脲治療；之后數年，按白細胞計數服用羥基脲（按白細胞數5～10×109/L服0.5 g，11～15×109/L服1 g，16～20×109/L服1.5 g，＞20×109/L服2 g）；使用過程中每周檢查1 次血常規，結果顯示白細胞和血小板數量常居高不下，而紅細胞及血紅蛋白出現持續下降，最低紅細胞數1.51×1012/L，血紅蛋白64 g/L（2011 年11 月23 日），多次輸紅細胞治療。

患者無煙酒嗜好，飲食、大小便、睡眠均正常。體檢：血壓130/80 mmHg，脈搏88 次/min，呼吸22 次/min，體溫36.5℃。清志清晰，活動自如，查體合作。頭發花白，面部及前臂皮膚有少量淺色老年斑，面色稍蒼黃，面頰及口唇無青紫。全身淺表淋巴結未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音。心音有力，心律不齊，偶及早搏。腹軟，肝肋下未觸及，脾觸及肋下約10 cm，未過中線。下肢無水腫，余可。

診斷及依據[1]：(1)真性紅細胞增多癥：①紅細胞＞正常平均值25%，Hb＞185 g/L；②脾大；③E2 A/HLF融合基因陽性；④血小板＞400×109/L；⑤白細胞＞12 G/L；⑥骨髓涂片示全血細胞增生活躍；⑦排除繼發性紅細胞增多癥，如慢性缺氧、吸煙、腎囊腫、腎動脈狹窄等[2]。(2)冠心病：①患者自20 世紀80 年代開始有心律不齊，1993 年7 月15 日，心電圖提示急性前壁心肌損傷，即住院治療；②同年10 月發現室壁瘤形成；③既往史中可能存在真性紅細胞增多癥。(3)中度貧血見圖1、圖2。

圖1 骨髓像

圖2 融合基因分子生物學檢查

2 討論

真性紅細胞增多癥是以克隆性紅細胞增多為主的骨髓增生性疾病，90%～95%患者均可發現JAK2 V 617 F基因突變[3][4]。中老年發病，男性多見。血小板增多時，容易發生血栓形成和梗死，本病例即以首發心肌梗死，而且數年后才注意到患者患有真性紅細胞增多癥。

本病突出表現為皮膚黏膜顯著紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端為甚。病程分為：(1)紅細胞及血紅蛋白增多期；(2)骨髓纖維化期；(3)貧血期。

2.1 心肌梗死可能成為真性紅細胞增多癥的首發疾病。患者1993 年患冠心病，回顧主要原因，應為真性紅細胞增多癥導致血小板升高。而患者血小板最高時可達1302×109/L，成為首要危險因素[5]。

2.2 尿崩癥可以由真性紅細胞增多癥發展而來。真性紅細胞增多癥引起血液粘滯度、滲透壓增加可能導致下丘腦神經垂體的功能紊亂，從而引發繼發性尿崩癥。

2.3 真性紅細胞增多癥的治療方案應因人而異。患者開始診斷本病后，使用放血療法和靜脈使用環磷酰胺，效果不佳。放血療法可能存在的問題是：(1)引起血小板、白細胞反彈性升高；(2)加重缺鐵；(3)老年性患者放血療法可能引發血栓形成。羥基脲做為一種核糖核酸酶還原酶抑制劑可以長期間斷使用。環磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥等不宜長期應用，放射性核素磷（32P）易引起白血病，建議不用。還可使用α-干擾素[6]。本例患者在治療中，先使用過6 年放血療法[7]、環磷酰胺，但后期使用的還是羥基脲，已經應用7 年。下面選取兩個時間段應用羥基脲治療的血象特點。羥基脲劑量大小對白細胞、血小板的影響顯著，而對紅細胞影響平穩，到后期，羥基脲對白細胞和血小板的增長無法有效控制，而對紅細胞的抑制是持續的，加上骨髓纖維化，導致重度貧血，需要輸紅細胞治療（如圖3）。國內外現始用阿那格雷（Agrylin）抑制血小板成熟和聚集[8]。酪氨酸蛋白激酶抑制劑ruxolitinib (Jakafi)也開始用于治療PV[9]

圖3 羥基脲應用與血象變化曲線圖

2.4 預后 真性紅細胞增多癥的預后和發展差異很大，如果發生出血、血栓，即易引發中風、心梗，死亡的可能性較大，因此在這一方面要積極預防，監測血小板數量和抗凝血治療。發展成白血病的幾率較小。目前從患者的治療結果看，紅系得到過度抑制，而粒系、聚合系仍然居高不下，引發的貧血問題和高血小板，加上年齡較大，危險性更大[10]。

[1]潘湘濤，陸曄，夏學鳴.真性紅細胞增多癥診斷指標的評價[J].醫學綜述.2007，13（8）：597-599.

[2]陸再英，鐘南山.內科學[M].7 版.北京：人民衛生出版社，2008：631-635.

[3]宮本法.JAK2 V 617 F突變與真性紅細胞增多癥發生[J].國際輸血及血液學雜志，2006，29（5）：403-406.

[4]張連生.基因突變與真性紅細胞增多癥[J].中國實用內科雜志，2009，29（5）：420-422.

[5]阿英.原發性血小板增多癥六例[J].當代醫學，2007，13（2）：56-57.

[6]周凡，王吉剛，霍暢,等.真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥65 例診治分析[J].實用醫學雜志,2011，27（6）：1123－1124.

[7]許秀敏，許大勇，田曉英.負壓引流器與輸血器連接行靜脈放血改進[J].當代醫學，2009，15（33）：63.

[8]黃莉,姚紅霞.原發性血小板增多癥的診斷標準及治療進展[J].醫學綜述,2010,16（15）：2287－2290.

[9]李欣，高金恒，陳國良.蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進展[J].沈陽藥科大學學報，2011，28（12）:1005-1012.

[10]虞飛燕.真性紅細胞增多癥并發血栓事件危險因素分析[J].浙江實用醫學，2010，15（1）：28-29.