無溶劑下NaHSO4催化環酮和芳香醛的 Cross-Aldol縮合

郭曉稚， 姜文清， 賈定先

（蘇州大學材料與化學化工學部，江蘇蘇州 215123）

0 引言

高校實驗教學作為推行綠色化學概念的重要環節，承擔著向學生傳輸綠色化學理念和綠色化學技術的新任務，培養他們在以后的工作中具有從事綠色化學研究與開發的能力［1-3］。在化學實驗教學中盡量少用或不用有機溶劑作為反應介質，大量研究表明，有機溶劑并不是所有反應所必需的，由于沒有溶劑參與，所以表現出較溶劑中更高的反應活性及選擇性，同時也避免了使用溶劑所帶來的毒害性、危險性、成本高等缺點［4］。在化學實驗教學中，盡可能地開展微型化實驗［5-6］和串聯實驗［6-8］以減少污染、節約試劑量、促進試劑的回收利用，提高實驗效率。利用最新的科學研究成果，以經濟性好、綠色環保的反應代替原有的不符合綠色化學原則的反應，例如，用強酸性樹脂代替腐蝕性硫酸或磷酸催化環己醇脫水制備環己烯的實驗［9］;以WO3為催化劑、H2O2為氧化劑、四丁基溴化銨（TBAB）為相轉移催化劑，催化氧化環己醇制備環己酮的方法代替濃硫酸-重鉻酸鈉或次氯酸鈉的傳統方法等［10］。

羥醛（Aldo1）縮合反應是有機化學基礎課的重要內容，是在酸或堿作用下，醛（酮）的α-C形成的負碳離子對另一個醛（酮）分子羰基的親核加成反應，產生β-羥基醛（酮），如果進一步脫水，則生成 α，β-不飽和醛（酮），是合成不飽和羰基化合物的常用方法，也是增長碳鏈的重要手段。利用環烷酮與芳香醛通過Cross-Aldol縮合生成的α，α'-雙亞芐基環酮，廣泛用于合成具有醫藥和生物活性嘧啶衍生物的前體［11］。傳統的合成方法通常是用強堿催化，但會發生副反應而使產率下降［12］，為避免副反應的發生，許多酸性催化劑如 HCl，BF3·OEt2，TiCl4等被使用，但酮或醛的自縮合反應仍無法避免［13］。隨著環酮與芳香醛的Cross-Aldol縮合反應研究的深入，許多新的催化劑［14-25］相繼被報道，這些方法對傳統的合成方法都是很好的改進，然而存在著催化劑昂貴、有毒或有腐蝕性、催化劑不宜制備，反應時間長、操作繁瑣或是后處理復雜等不足。因此，值得進一步探索價廉易得、對環境友好的催化劑，能在溫和反應條件下促進α，α'-雙亞芐基環酮合成的新方法。硫酸氫鈉是一種價廉有效的有機合成反應催化劑，特別是對于催化縮合、脫水反應相當有效，硫酸氫鈉作催化劑的合成反應具有反應條件溫和、收率較高、后處理工藝簡單和環境友好等優點［26］。

為配合綠色化學教學，本文推薦無溶劑條件下，無水硫酸氫鈉催化環己酮或環戊酮和芳香醛合成α，α'-雙亞芐基環酮，作為綠色化學實驗教學的內容之一。該方法反應條件溫和、操作和后處理簡單、產率高、污染少，是一條典型的綠色合成途徑。反應方程式如圖1所示。

1 實驗部分

1.1 主要試劑及儀器

試劑：環己酮，環戊酮，無水硫酸氫鈉，苯甲醛，對

圖1 環己酮或環戊酮和芳香醛的Cross-Aldol縮合反應方程式

氯苯甲醛，對羥基苯甲醛，間硝基苯甲醛，對硝基苯甲醛，對氟苯甲醛，對甲基苯甲醛，對甲氧基苯甲醛，間溴苯甲醛，石油醚（60～90℃），乙酸乙酯，95%乙醇等，以上試劑均為分析純。芳香醛使用前均需純化處理。

儀器：MagNa-IR550型傅里葉紅外光譜儀;Waters-1525型高效液相色譜儀;NMRststem型超導核磁共振譜儀，400MHz，DMSO-d6作溶劑，TMS作內標;X-6顯微熔點測定儀等。

1.2 α，α'-雙亞芐基環酮的合成步驟

在10 mL圓底燒瓶中，加入2 mmol環己酮（或環戊酮）、4.1 mmol芳香醛和 0.5 mmol無水 NaHSO4，塞上玻璃塞，將其置于60～65℃水浴中加熱攪拌，TLC跟蹤反應進程（展開劑為石油醚∶乙酸乙酯=7∶1，體積比）。反應結束后冷卻至室溫，加入2 mL水攪拌2 min，傾去水溶液，粗產物用95%乙醇重結晶得到產品。

2 結果與討論

2.1 合成條件的優化

無溶劑條件下，以環己酮與苯甲醛的縮合反應為例，考察了醛酮物質的量之比、反應溫度和催化劑用量對反應的影響以得出優化條件。由表1中可知：醛酮物質的量之比、溫度和催化劑用量對產率的影響非常明顯。①隨著醛酮物質的量之比增加時，產率也隨之增加，當醛酮物質的量之比為4.2∶2.0時產率不再增加，因此本實驗采用醛酮物質的量之比為4.1∶2.0;②反應溫度對產率也有明顯的影響，當溫度為60～65℃時產率最高，再提高反應溫度至75～80℃時，由于副反應的增加，產率下降，所以反應溫度應選60～65℃為宜;③隨著催化劑用量的增加，產率也隨之下降，這也是由于副反應的增加所導致，因此，選擇催化劑用量為 0.5 mmol。

表1 醛酮物質的量比、反應溫度和催化劑用量對反應的影響

2.2 不同底物對反應的影響

在優化條件下，通過改變芳香醛上的取代基合成了一系列縮合產物，實驗結果見表2。從中可以得出：無論是連有供電子基的芳香醛還是吸電子基的芳香醛都可以與環酮順利進行;環戊酮與芳香醛的反應活性比環己酮強，反應時間也相對較短，但對芳香醛的選擇性亦較強，而環己酮反應平穩且產率相對較高，如3a與3h、3b 與3i等。

表2 α，α'-雙亞芐基環酮衍生物的反應時間、產率、熔點、紅外和核磁共振譜數據

續表2

合成的14個目標產物均為已知化合物，其結構經IR（KBr壓片）和1H NMR（DMSO-d6，400 MHz）鑒定分析，分析結果與文獻報道的一致。

3 結論

合成α，α'-雙亞芐基環酮的優化條件為：4.1 mmol芳醛、2 mmol環己酮或環戊酮、0.5 mmol無水NaHSO4于60～65℃水浴加熱2.0～4.0 h，在此條件下合成的14個目標產物的產率為81%～93%。

以綠色化學為理念，將芳醛和環己酮或環戊酮的Cross-Aldol縮合反應的基礎研究成果設計成一個方便、有效的適合本科實驗教學的綠色合成方法。該實驗的設計具有以下特點：①實現了無溶劑合成。因其不使用溶劑，因而徹底避免了反應過程中有機溶劑對環境的污染，減少了蒸出有機溶劑等繁瑣步驟，無溶劑反應及其后處理極其簡單，是一種真正意義上的“清潔生產”。②實現了微量化。微量化實驗可減少“三廢”排放，提高經濟效益、環保效益和實驗效率，保證實驗室的安全，改善師生的實驗環境，同時，對提高學生的操作技能和綜合素質大有益處。③ 實現了實驗內容連續化和綜合化。一方面，將學生實驗制備的環己酮或環戊酮作為該實驗的原料這樣的連續實驗，解決了學生實驗得到的產品長期放置問題，節約了原料，減少了污染，由于環酮的產品及純度關系到該實驗能否正常進行，因而就對學生提出了更高的要求;另一方面，將該兩個實驗串聯，將包含有回流、TLC板跟蹤反應、萃取、干燥、蒸餾、重結晶等基本操作，同時還要進行產品純度、結構鑒定（如沸點、熔點、折光率、氣相色譜、紅外光譜和核磁共振等），能較全面地培養學生的綜合實驗技能和分析問題解決問題的能力，實現了實驗的綜合化。

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