伴HBV感染的血細胞減少性疾病581例臨床分析

康成蘭，國 巍，劉春水，白 歐

伴HBV感染的血細胞減少性疾病581例臨床分析

康成蘭，國 巍，劉春水，白 歐＊

（吉林大學第一醫院腫瘤中心，吉林長春130021）

粒細胞減少癥、再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）、自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、免疫性血小板減少癥（primary immune－thrombocytopenia，ITP），以及各種營養不良性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、原因不明的血細胞減少癥等是臨床常見的血細胞減少性疾病。其中AA，AIHA，MDS，ITP的發病機制均與免疫功能異常相關，尤其涉及T細胞免疫。HBV病毒感染后，刺激機體免疫功能異常，可導致免疫相關血細胞減少。其特點是病情進展緩慢，早期發現困難，療效差。近年，HBV與AA、ITP發生有關的文獻已見報道。但同時分析HBV感染與臨床常見的血細胞減少性疾病相關性分析尚未見報道。本研究選擇伴HBV感染的MDS、AA、ITP、AIHA、血細胞減少癥患者為研究對象，分析其實驗室檢查特點，探索乙肝病毒感染不同時期與上述血液系統疾病的可能相關性。

1 對象與方法

1．1 研究對象

2008年1月1日至2012年5月1日期間于我院血液科及肝膽胰內科住院病例，首次確診為AA，AIHA，MDS，ITP、其他血細胞減少癥的成年患者（大于等于18歲）共計1414例。

1．2 研究方法

所有血液病及肝病診斷符合全國統一診斷標準：ITP、AIHA、AA、血細胞減少癥的診斷，符合張之楠主編的《血液系統疾病診斷及療效判定》［1］。MDS診斷符合2001年WHO骨髓增生異常綜合征分類標準［2］。肝炎病毒感染的臨床和病原學診斷符合2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》有關標準［3］。

1．3 HBV臨床檢測指標

應用酶聯免疫法檢測血清HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBeAg、HBeAb 5項指標。因HBV感染血清學異常代表不同感染階段，本研究分為：1、5項均為陰性或僅HBsAb陽性，為正常結果。2、HB－sAg＋，HBV感染早期。3、伴HBsAb＋的組合，包括HBsAb＋HBcAb＋HBeAb＋，HBsAb＋HBcAb＋，HBsAb＋HBeAb＋代表HBV感染恢復期。4、不伴HBsAb＋的異常結果，包括HBcAb＋HBeAb＋，HBcAb＋，HBeAb＋代表HBV感染后病毒清除期。

1．4 統計學方法

組間年齡以_x±s表示，由于AA組患者年齡為非正態分布，因此采用Mann－Whitney U比較組間差異，性別差異采用χ2檢驗。HBV血清標記物陽性率比較采用χ2檢驗。比較檢驗水準α＝0．05。所有統計分析采用SPSS17．0統計軟件完成，P＜0．05，差異有顯著性意義。

2 結果

2009年1月1日至2013年5月1日我院血液科及肝病科住院病人，納入1414例病例，行乙肝病毒檢測者1139例，檢查率80．55%，結果異常581例，異常檢出率51．01%，HBsAg陽性者68例，陽性率5．97%。

2．1 血細胞減少性疾病患者HBsAg陽性率、年齡及性別比較

在1139例行HBV病原檢測患者中，MDS、AA、ITP、AIHA／血細胞減少癥患者分別166、216、586、189人；HBsAg陽性率分別12．05%，6．02%，4．75%，4．23%；男女比分別1∶0．8，1∶1．12，1∶2．12，1∶1．17；中位年齡分別49．5，52．5，28，46歲。MDS組HBsAg陽性率最高；ITP組女性比例最高，中位年齡最小；P值均＜0．05，差異有顯著性（見表1）。

2．2 581例HBV感染的血細胞減少性疾病患者乙肝血清標志物異常情況

HBV感染血清標記物異常情況中，HBsAg為標志性抗原，HBsAb為標志性抗體。581例HBV血清標記物檢測異常的血細胞減少性疾病患者中，HBsAg陽性68例，HBsAg與HBsAb同時陰性71例，含有HBsAb陽性的異常結果442例（76%）。其中，MDS組HBsAg陽性率最高；ITP組含HB－sAb陽性的異常結果比例最高，差異均有顯著性。（詳見表2）

表1 血細胞減少性疾病患者HBsAg陽性率、年齡及性別比較［n（%）］

表2 伴HBV感染的血細胞減少性疾病標志性血清標記物陽性率比較［n（%）］

2．3 HBsAg陽性的MDS患者的WHO分型與遺傳學特征

2．3．1 WHO分型特征 依據WHO標準分型：（1）20例HBsAg陽性MDS患者中RCMD／RCMDRS 70%（14／20），RAEB－1／2 20%（4／20），其他10%（2／20）。（2）81例HBV血清檢測結果異常的MDS患者中RCMD／RCMD－RS 38例（46．9%），RAEB－1／2 29例（35．8%），其余（RA／RAS／MDS－U）14例（17．3%）。（3）219例同期住院診斷MDS患者（不論是否行HBV血清學檢測）中，RCMD／RCMD－RS 109例（49．8%），RAEB－1／2 81例（37．0%），其余（RA／RAS／MDS－U）29例（13．2%）。比較結果，HBsAg陽性組RCMD／RCMD－RS所占比例最高，差異具有顯著性（經χ2檢驗，χ2＝5．079，P＜0．05）（見表3）。

表3 HBsAg＋、HBV血清標志物異常及全部MDS患者WHO分型比較［n（%）］

2．3．2 遺傳學特征 20例HBsAg陽性MDS患者，13例能夠并完成了染色體檢查，均為正常核型，異常率為0。全部同期診斷的219例MDS患者，76例完成染色體檢查（篩查率34．7%），異常25例（異常率32．9%）。

3 討論

3．1 常見血細胞減少性疾病與HBV感染

本文行乙肝病毒檢測的1139例血細胞減少性疾病患者中，HBV血清標志異常檢出率51．01%，高于我國城市人群自然感染率43．51%［4］。HBsAg陽性率5．97%，MDS患者HBsAg陽性率12．05%，均高于我國一般人群HBsAg陽性率4．62%［5］，差異具有顯著性。HBV感染與外周血細胞減少有關，HBV感染人群應該監測血象，高度注意血液系統相關疾病并發癥。

HBV感染后血清標記轉換的意義已被廣泛報道，各種標記物的出現分別對應著HBV感染的自然病程［6］：①病毒感染早期（病毒活躍期），HBsAg陽性。②隨后，HBV作為抗原刺激免疫清除反應發生，HBsAg轉陰但保護性抗體HBsAb尚未出現，是HBV清除階段，可逐漸出現除HBsAb以外的HB－cAb、HBeAb［7］。③清除反應接近尾聲時，HBsAb轉為陽性，感染進入恢復期［8］，機體對HBV產生抵抗力。因此臨床認為HBV感染早期，病毒清除期，感染后恢復期，分別以HBsAg陽性，HbsAg與HBs－Ab同時陰性，HbsAg陰性而HBs－Ab陽性為代表性血清學標記。

本資料中，HBsAg陽性率，MDS患者12．05%，顯著高于我國一般人群所統計的4．62%。ITP、AIHA、AA及血細胞減少癥患者的HBV血清標記異常情況，以抗體異常為主（指HBsAg情況下的抗體異常），比例高達59．3%。依表2所示，76．1%的血細胞減少性疾病的患者處于HBV感染后恢復期，比例顯著高于感染早期及清除期，差異具有顯著性，意味著HBV感染后恢復期（慢性期）與血象所見的血細胞減少性改變的關系密切。同時，從我們的數據中發現，存在HBV感染的血細胞減少性疾病病例中，其所患疾病的種類與HBV感染不同階段似乎有關，感染早期（HBsAg陽性），骨髓存在病態造血的MDS樣改變比例最高。感染恢復期，免疫性血細胞減少疾病（ITP、AIHA）比例最高，見圖1。

圖1 各類疾病比例與HBV感染的自然病程關系

3．2 機制探討

HBV感染后引起細胞－體液免疫異常，T細胞介導的病毒特異性細胞免疫最為重要［9－12］。骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種造血干細胞克隆性疾病，以骨髓病態造血及高轉白風險為特征，屬于骨髓衰竭性疾病［13］。綜合細胞培養、遺傳學、分子生物學的大量研究證實，MDS免疫機制中以T細胞介導的細胞免疫異常活化最為重要［14－16］。HBV感染后經過最初的免疫耐受期［17］。隨著T細胞增殖分化成為特異性效應細胞，T細胞（Tc）開始發揮顯著的清除功能，進入病毒清除期［18，19］，此時HBsAg多為陽性，HBV－DNA滴度顯著增高。這一階段細胞免疫活性最強，骨髓受到打擊后，雖然尚存在部分造血功能卻無法保證正常造血的質量，便可能發生本研究顯示的伴HBsAg＋而不伴遺傳學異常的“MDS”。當免疫耐受被完全打破后，Th與Tc細胞向Ⅰ型細胞極化，細胞毒性細胞激活凋亡途徑或釋放IFN－γ、IL－2、TNF－β等抑制性細胞因子，抑制骨髓正常造血，可能發生HBV相關性AA［20－23］。此后，抗原數量逐漸下降，免疫效應細胞數量和功能逐漸下調，機體進入免疫恢復階段［24］，Th細胞功能逐漸取代Tc細胞，進入病毒感染清除后期。HBsAg逐漸轉陰，血清中可檢測到HBcAb HBeAb。最后，進入恢復／慢性期，產生了保護性抗體HBsAb。當Th2細胞占絕對優勢時，能夠介導自身體液免疫產生抗血小板或紅細胞的抗體，抗原抗體復合物在單核－巨噬細胞系統被破壞，外周血中血小板或紅細胞數量減少［2526］，可能導致ITP AIHA發生。因此，HBV感染引起的免疫反應是由非特異性免疫向特異性免疫過渡，Th1細胞功能為主的細胞免疫逐漸向Th2細胞介導的體液免疫過渡的過程。結合本研究，HBV相關的血細胞異常為“MDS”樣改變，免疫性相關的ITP AIHA以及AA。

綜上，ITP、MDS、AA、AIHA、血細胞減少癥患者中HBV感染率比我國一般人群高，提示HBV感染與這幾種血細胞減少性疾病發生有關。其中“MDS”表現為以RCDM為主的病態造血，而不伴有遺傳學改變。隨著感染HBV后免疫調節機制的轉變，血清標記的轉換，有可能發生各種血細胞異常疾病，其中，MDS樣改變發生于最早期，隨后是ITP AIHA以及AA。發生機制涉及HBV引起的T細胞免疫功能調節異常。

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2013－02－20）

1007－4287（2014）02－0269－04

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