馬曉華,杜書章,張曉堅,康建

(鄭州大學第一附屬醫院藥學部,鄭州 450052)

比阿培南治療呼吸系統和泌尿系統細菌性感染療效和安全性的Meta分析

馬曉華,杜書章,張曉堅,康建

(鄭州大學第一附屬醫院藥學部,鄭州 450052)

目的 系統評價比阿培南治療呼吸系統和泌尿系統細菌性感染的臨床療效和安全性。方法通過PubMed數據庫、ELSEVIER數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫,檢索比阿培南治療呼吸系統和泌尿系統細菌性感染的臨床隨機對照試驗文獻,采用Rev Man 5.1版統計分析軟件進行Meta分析,采用GRADE profiler 3.6版軟件對證據質量進行評價分級。結果共有9篇文獻符合納入標準,全部文獻共有患者1 397例,在總有效率[RR=1.04,95%CI (0.98,1.10),P=0.19]、細菌清除率[RR=1.02,95%CI(0.97,1.07),P=0.39]、呼吸系統細菌性感染有效率[RR= 1.04,95%CI(0.97,1.11),P=0.26]、泌尿系統細菌性感染有效率[RR=0.98,95%CI(0.88,1.09),P=0.74]、總不良反應發生率[RR=0.83,95%CI(0.60,1.15),P=0.26]及各不良反應發生率方面,治療組(比阿培南)與對照組(亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南或其他碳青霉烯類抗菌藥物)均差異無統計學意義(P＞0.05)。GRADE系統評價結果顯示,總不良反應發生率和各不良反應發生率的證據水平為中等,其余各結局指標均為低級。結論基于當前的臨床證據,比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸系統和泌尿系統細菌性感染的有效性和安全性與美羅培南和亞胺培南/西司他丁相當。

比阿培南;感染,細菌性;Meta分析;呼吸系統;泌尿系統

近年來,產超廣譜β-內酰胺酶細菌及其他多重耐藥菌逐年增多,中度至重度感染危險增加且越發難治。抗感染藥物的開發一直是臨床藥物研發的焦點。比阿培南作為一種新型碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣、抗菌活性強且對β內酰胺酶穩定性佳,由日本Lederle公司研制,并于2002年在日本批準上市。筆者運用Meta分析的方法對比阿培南治療各種敏感菌所引起的呼吸道、泌尿道感染的有效性和安全性進行研究,并結合GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)系統作出證據水平分級,以期為臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 由兩名評價員獨立檢索文獻并交叉核對,若有爭議討論解決。計算機檢索PubMed數據庫、ELSEVIER數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫。中文檢索關鍵詞為比阿培南、碳青霉烯、細菌感染,英文檢索詞為biapenem,carbapenem,infection,不限定語種。所有數據庫檢索年限均為2002年3月至2012年3月。并結合手工檢索納入文獻的參考文獻。如試驗報告不詳或資料缺乏時,聯系作者。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 研究類型納入研究類型為隨機對照試驗(randominzed controlled trial,RCT),不限定是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 納入研究的受試者為年齡>18歲,性別不限；依據相關診斷標準,根據臨床癥狀、體征和實驗室檢查,對試驗藥物和對照藥物敏感的細菌引起的中重度呼吸系統或泌尿系統感染,且需全身抗菌藥物治療；排除對象:對青霉素類或頭孢菌素類抗菌藥物過敏或過敏體質者；妊娠、哺乳期婦女；有中樞神經系統疾病(包括有癲 等抽搐史)；免疫功能缺陷者；需同時應用其他抗感染藥物者；3個月內接受過其他臨床試驗藥物治療者。

1.2.3 干預措施 治療組采用比阿培南,每次300 mg,每日2或3次靜脈滴注；對照組為注射用亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南或其他碳青霉烯類抗菌藥物,療程均為7～14 d。

1.2.4 觀察指標 依據臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查,進行綜合評價以確定臨床療效。根據1988年《抗菌藥物臨床試驗指導原則》,按痊愈、顯效、進步和無效4級評定。根據痊愈和顯效病例,計算其有效率。細菌學療效按病原菌清除、假定清除(呼吸系統)、部分清除、未清除、替換和再感染6級評定。安全性評價指標為不良事件/不良反應發生率。

1.2.5 排除標準 ①只有摘要無全文且聯系作者未回復；②重要資料不全且聯系作者未回復；③重復報道的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 兩位評價者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要,在排除明顯不符合納入標準的試驗后,閱讀可能符合納入標準的試驗報告全文,以確定是否符合納入標準。交叉核對納入試驗的結果,對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論并由第3位評價者決定其是否納入。

提取的資料包括:研究的基本情況、樣本量、干預特征、隨機效應的強度、評價指標的判定標準、觀察指標的結果。

1.4 偏倚風險評估 由3位研究人員根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法對納入的RCT獨立評估,評估的方法學標準與領域如下:①隨機分配方案的產生；②隱蔽分組；③是否實施盲法；④結果數據是否完整；⑤選擇性的結果報告；⑥影響真實性的其他潛在危險。

1.5 證據質量及推薦等級 基于系統評價的結果,應用GRADE系統推薦分級方法[1]評價證據質量及推薦等級。

采用GRADE profiler 3.6版軟件對證據質量等級進行分析。升、降級的評定由2位評價員分別獨立進行,若遇有爭議則提請第3位評價者并通過討論達成一致。

1.6 數據分析 使用Rev Man 5.1版統計分析軟件對提取資料進行分析。計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)表示,連續計量資料采用均數差(mean difference,MD)表示,兩者置信區間均采用95%CI表示。異質性檢驗采用P值作為檢驗標準,以P＜0.05為差異有統計學意義。若無顯著異質性,采用固定效應模型進行分析；存在顯著異質性時采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 納入研究概況 初檢索得到711篇文獻,其中PubMed數據庫217篇,ELSEVIER數據庫229篇,中國期刊全文數據庫180篇,萬方數據庫85篇。通過閱讀文獻標題、摘要,排除明顯不符合納入標準的文獻504篇,進一步閱讀全文,排除重復發表的文獻和不符合納入標準的文獻。最終共有9篇文獻[2-10]符合納入標準,其中有1篇為英文文獻[4],其余均為中文文獻。

納入研究文獻的概況見表1。全部文獻共有患者1 397例,其中治療組(比阿培南)699例,對照組為698例。其中有3篇[4,8,10]未指明比阿培南廠家,其余均為國產但廠家不一。7篇以亞胺培南/西司他丁(商品名:泰能)為對照,另2篇[2-3]以美羅培南(國產)為對照。

根據Cochrane系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估方法,納入的9個RCT中,在隨機分組方面,6個RCT隨機方法正確,為充分隨機,其余3個隨機方法均不正確；在分配隱藏方面9個RCT均未報道亦無法判定；在盲法方面,1個RCT采用了患者與治療者雙盲,其余均未報道亦無法判定；9個RCT均未報道評價者盲法；在數據完整報道方面,4個RCT報道了失訪但其中只有1個RCT進行了ITT(intention-to-treat)分析,其余均報道未有失訪且報道了完整的結果數據；9個RCT對選擇性報道的描述均清楚,但均因提供信息不足,無法確定具有其他偏倚風險因素。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 臨床總有效率 對納入研究的9篇文獻共1 397例患者的治療總有效率(痊愈加顯效)進行Meta分析,異質性檢驗結果顯示P=0.005,有顯著異質性[Heterogeneity:Chi2=21.83,df=8(P=0.005),I2= 63%]。采用隨機效應模型進行分析。結果見圖1。結果顯示治療組總有效率為91.42%(639/699),對照組總有效率為87.82%(613/698),治療組總有效率略高于對照組[RR=1.04,95%CI(0.98,1.10),P= 0.19],但差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 納入研究文獻概況

2.2.2 細菌清除率 對納入研究的9篇文獻共1 397例患者的細菌清除率進行Meta分析,異質性檢驗結果顯示有顯著異質性[Heterogeneity:Chi2=16.95,df=7 (P=0.02),I2=59%]。采用隨機效應模型分析,結果見圖2所示,治療組的細菌清除率為93.37%(479/ 513),對照組的細菌清除率為90.65%(446/492),治療組細菌清除率略高于對照組[RR=1.02,95%CI (0.97,1.07),P=0.39],但差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2.3 呼吸系統細菌感染有效率 納入的9篇文獻均對呼吸系統細菌感染有效率進行研究,對其結果進行Meta分析,異質性檢驗結果顯示有顯著異質性[Heterogeneity:Chi2=16.14,df=8(P=0.04)；I2= 50%]。采用隨機效應模型進行分析。結果見圖3。治療組的呼吸系統細菌感染有效率為88.79%(404/ 455),對照組的有效率為84.05%(369/439),治療組略高于對照組[RR=1.04,95%CI(0.97,1.11),P= 0.26],但差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2.4 泌尿系統細菌感染有效率 納入的9篇文獻中有4篇[2-5]進行了泌尿系統細菌感染有效率的研究,對其結果進行Meta分析,異質性檢驗結果顯示有顯著異質性[Heterogeneity:Tau2=0.01；Chi2=18.11,df=3 (P=0.0004),I2=83%]。采用隨機效應模型分析,結果見圖4所示。治療組泌尿系統細菌感染有效率91.56%(206/225)對照組的有效率為94.42%(220/ 233),對照組略高于治療組[RR=0.98,95%CI(0.88, 1.09),P=0.74],但差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2.5 安全性 納入的9篇文獻均進行了安全性研究,對總的不良反應發生率進行Meta分析,異質性檢驗結果顯示不存在顯著異質性[Heterogeneity:Chi2= 1.84,df=8(P=0.99),I2=0%]。采用固定效應模型進行分析,結果見圖5。治療組不良反應發生率為8.10%(60/741),對照組的為9.81%(72/734)[RR= 0.83,95%CI(0.60,1.15),P=0.26],對照組略高于治療組,但差異無統計學意義(P＞0.05)。分別對各類不良反應如頭疼、胃腸道不良反應、肝功能異常、血常規異常、皮疹結果進行Meta分析,結果見表2,均P＞0.05,差異無統計學意義。

2.3 GRADE證據質量 本研究共有5個主要結局指標,其中臨床總有效率、細菌清除率、呼吸系統有效率、泌尿系統有效率的GRADE系統質量分級均為低級。總不良反應發生率和各不良反應發生率的證據水平為中等。見表3。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物包括亞胺培南、美羅培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆、多利培南、厄他培南、泰吡培南酯等。比阿培南對脫氫肽酶Ⅰ穩定,不需與脫氫肽酶Ⅰ抑制劑聯用。體外抗菌活性研究顯示,比阿培南抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的體外活性較亞胺培南強2～4倍,抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性較美羅培南強4～8倍,對不動桿菌和厭氧菌等的活性也優于頭孢他啶[11]。

筆者納入9個RCT,分別從治療有效性、細菌學指標和安全性方面對比阿培南治療呼吸系統和泌尿系統細菌感染進行了研究。異質性檢驗結果顯示,除了安全性指標外其余指標都存在較為顯著的異質性,分析其原因主要有:納入的研究質量不一,存在方法學異質性；各研究對照組采用的藥物有美羅培南和亞胺培南,因此存在臨床異質性。Meta分析結果顯示,對于呼吸系統和泌尿系統感染,在臨床有效率、細菌清除率方面比阿培南與對照組(亞胺培南、美羅培南)差異無統計學意義。呼吸系統細菌感染主要納入病例為中重度細菌性肺炎及中重度支氣管炎,泌尿系統細菌感染主要納入病例為中重度膀胱炎及復雜性尿道感染等。臨床試驗中分離出來的致病菌有革蘭陰性桿菌和革蘭陽性桿菌,比阿培南對其的清除率與對照組差異無統計學意義(P＞0.05)。

圖1 臨床總有效率的Meta分析

圖2 細菌清除率的Meta分析

圖3 呼吸系統臨床有效率Meta分析

圖4 泌尿系統臨床有效率Meta分析

比阿培南不良反應發生率與美羅培南和亞胺培南差異無統計學意義(P＞0.05),主要為肝功能異常和血常規異常,停藥后均恢復正常,未見癲 等嚴重中樞神經系統不良反應。

按照GRADE方法學質量評價,主要結局指標臨床總有效率、細菌清除率、呼吸系統有效率、泌尿系統有效率均為低等證據,原因主要有以下幾點:隱藏和盲法缺失故存在研究局限性；各研究所納入患者感染細菌可能不同從而導致研究間的異質性；部分結果存在發表偏倚。

本次分析所納入的研究都沒有對納入的患者所感染的細菌進行限定,因此Meta分析結果中并沒有體現比阿培南對銅綠假單胞菌的臨床優勢。建議進一步的臨床試驗應注意對入組的患者進行細菌學的分類限定,以保證研究基線在微生物學的相似性,以及臨床的實用性。

圖5 總不良反應發生率的Meta分析

表2 不良反應發生率Meta分析結果 例

表3 結局指標證據質量GRADE總結

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DOI 10.3870/yydb.2014.09.035

R978；R969.3

B

1004-0781(2014)09-1232-06

2013-08-10

2013-10-09

馬曉華(1981-),女,河南鄭州人,主管藥師,碩士,研究方向:醫院藥學。電話:0371-66913134,E-mail:mxh121 @qq.com。