卡維地洛聯合阿托伐他汀治療輕中度慢性心力衰竭58例*

王玲，廖旺，王瑜

(海南省人民醫院 1.秀英輸液室;2.心內科，海口 570311)

卡維地洛聯合阿托伐他汀治療輕中度慢性心力衰竭58例*

王玲1，廖旺2，王瑜2

(海南省人民醫院 1.秀英輸液室;2.心內科，海口 570311)

目的 觀察卡維地洛聯合阿托伐他汀對輕中度慢性心力衰竭(CHF)患者心功能及細胞因子的影響。方法住院治療的輕中度CHF患者116例,根據治療方法分為治療組和對照組各58例,對照組在常規抗心力衰竭治療的基礎上加用卡維地洛,治療組在常規抗心力衰竭治療基礎上加用卡維地洛和阿托伐他汀。24周后觀察兩組臨床療效、心功能情況及血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血漿腦利鈉肽(BNP)水平。結果治療組總有效率93.10%,明顯高于對照組(72.41%,P＜0.05)。左室射血分數(LVEF)明顯上升(P＜0.05或P＜0.01),左心室舒張末內徑(LVEDD)和左心室收縮末內徑(LVESD)明顯下降(P＜0.01),治療組改善情況明顯優于對照組(P＜0.05)。在調節細胞因子hs-CRP、MMP-9和BNP水平方面,治療組也明顯優于對照組(P＜0.05或P＜0.01)。且兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。結論卡維地洛聯合阿托伐他汀可通過拮抗神經內分泌系統的過度激活,抑制多種細胞因子活性,共同改善慢性心力衰竭患者心功能,提高療效,兩藥聯合應用具有協同作用。

卡維地洛；阿托伐他汀；心力衰竭,慢性；心功能；細胞因子

近年來,β受體阻斷藥在輕中度慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的治療中應用越來越廣泛,可明顯增加心肌收縮力,改善血流動力學,拮抗交感神經系統異常激活的心臟毒性作用,從而延緩心室重塑和心力衰竭(心衰)的進展[1],明顯提高患者的生存率及生活質量。他汀類藥物除具有良好的調節血脂作用之外,還具有抗炎、改善血管內皮功能、抗氧化、恢復自主神經等作用,這些非調脂作用有助于改善CHF患者心室重構和心功能[2]。將兩藥聯合應用,理論上對CHF患者將發揮良好的療效,但這方面的臨床資料較少,其療效及安全性如何,還有待進一步評價。筆者于2010年10月～2012年10月聯合應用卡維地洛和阿托伐他汀治療輕中度CHF,獲得了滿意的療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院心內科住院治療的CHF患者116例,均符合中華醫學會心血管病學分會制定的《慢性心力衰竭診斷和治療指南》中CHF診斷標準[3],并參照美國紐約心臟協會(New York Heart Association, NYHA)的心功能分級標準屬輕中度(Ⅱ或Ⅲ級)。按治療方法將患者分為治療組和對照組各58例,治療組男33例,女25例;年齡31～73歲,平均(57.4±7.0)歲;病程(5.4±2.8)年;基礎疾病:冠心病24例,高血壓性心臟病15例,風濕性心臟瓣膜病14例,擴張型心肌病5例;按NYHA心功能分級標準,Ⅱ級26例,Ⅲ級32例。對照組58例,男31例,女27例;年齡33～75歲,平均(56.8±7.4)歲;病程(5.6±3.1)年;基礎疾病:冠心病22例,高血壓性心臟病18例,風濕性心臟瓣膜病12例,擴張型心肌病6例;按NYHA心功能分級標準,Ⅱ級25例,Ⅲ級33例。兩組患者在性別、年齡、病程及心功能分級等方面經統計學處理,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予常規抗CHF基礎治療(如強心、利尿、吸氧、擴血管、血管緊張肽轉化酶抑制藥等),同時口服卡維地洛(齊魯制藥有限公司,規格:每片12.5 mg,批準文號:國藥準字H20020535),起始5 mg·d-1,每周加服5 mg,目標劑量25 mg·d-1。治療組在對照組基礎上口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司,規格:每片10 mg,批準文號:國藥準字H20051407),20 mg·d-1,每晚1次,療程24周。

1.3 觀察指標 分別于治療前及治療6個月后檢查,①超聲心動圖:測量左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室舒張末內徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)和左心室收縮末內徑(leftventricular end systolic diameter,LVESD);②實驗室指標:采用免疫熒光法測定血清中超敏C反應蛋白(high sensitivity C reactive protein,hs-CRP);采用ELISA法測定血清基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、血漿腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平,試劑盒分別購自深圳晶美生物科技有限公司及上海西唐生物科技有限公司。

1.4 療效判定標準 治療后患者心衰癥狀、體征消失,心功能達到I級或者改善2個級別以上為顯效;患者心衰癥狀、體征有所改善,心功能改善1個級別以上為有效;患者心衰癥狀、體征及心功能未出現好轉甚至惡化為無效[4]。

1.5 統計學方法 采用SPSS15.0版統計軟件包分析處理,LVEF、LVEDD等計量資料以均數±標準差(±s)形式表示,組間比較用t檢驗,療效等級資料用Ridit分析進行U檢驗,不良反應對比采用卡方分析,P＜0. 05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療24周后,治療組總有效率93.10%,對照組總有效率72.41%,兩組對比差異有統計學意義(P＜0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例

2.2 兩組治療前后心功能變化情況 兩組治療前心功能各項指標比較差異無統計學意義,治療后LVEF明顯上升(P＜0.01或P＜0.05),LVEDD和LVESD明顯下降(P＜0.01),但治療組改善情況優于對照組,兩組比較差異有統計學意義(t=2.08,2.01,2.26,P＜0.05)。結果見表2和圖1。

表2 兩組患者治療前后心功能變化 ±s

表2 兩組患者治療前后心功能變化 ±s

與同組治療前比較,*1P＜0.01;與對照組比較,*2P＜0.05

組別與時間例數LVEF/% LVEDDLVESD mm治療組58治療前35.4±4.260.4±5.246.8±6.1治療后39.3±4.6*1*255.6±5.4*1*241.7±5.9*1*2對照組58治療前35.8±4.460.3±4.747.3±6.4治療后37.5±4.7*157.7±5.8*144.2±6.0*1

2.3 治療前后血清hs-CRP、MMP-9及血漿BNP變化 兩組患者治療前hs-CRP、MMP-9和BNP水平比較差異無統計學意義(P＞0.05),治療后均顯著下降(P＜0.05或P＜0.01),但治療組較對照組下降更明顯(t= 3.45,2.25,2.93,P＜0.05或P＜0.01),結果見表3。

2.4 不良反應 兩組頭暈、血壓下降、心悸、皮膚瘙癢、關節疼痛總發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。發生不良反應的患者經對癥治療均可繼續治療,無因發生不良反應而終止用藥,見表4。

3 討論

CHF是由于心肌收縮或舒張功能受損,導致心臟射血量下降,不能滿足組織代謝需要,出現肺循環和體循環淤血,同時靜脈回流正常,引起心室重構。研究表明[5-6],神經內分泌系統的過度激活是心室重構的觸發因素,而心肌損傷的加重又進一步激活了神經內分泌系統,導致病情惡化,形成惡性循環。

對于CHF的治療,不僅要糾正血流動力學紊亂,還需阻斷神經內分泌系統的過度激活,以防止心室重構,延緩CHF發展。在藥物選擇中,β受體阻斷藥屬于I類神經內分泌抑制藥,可有效調節交感神經系統及腎素血管緊張肽系統的過度激活,增加心肌收縮力,改善心室舒張功能,減慢心率,控制心律失常,增加左心室射血分數,延緩甚至逆轉心室重構,改善患者預后[7]。其中卡維地洛為第3代β受體阻斷藥,不但能非選擇性地阻斷β受體,減緩兒茶酚胺的毒性,而且能選擇性地阻斷α1受體,擴張外周血管,降低循環阻力,減輕心臟負荷[8]。同時阻斷α1和β受體,糾正交感神經支配不均造成的心室壁異常運動,減慢心率,降低心肌耗氧量及能量的需求。此外,卡維地洛還具有抗氧化、抗細胞凋亡及抗內皮素的作用,最終達到逆轉心室擴大、減少心肌細胞凋亡、延緩和阻止心室重構的目的。

他汀類藥物具有抑制炎性細胞因子、改善內皮功能、降低MMPs活性、穩定斑塊、改善血流動力學、逆轉心肌重構、恢復自主神經功能等作用[9-10],這些調脂以外的有益作用,在理論上可以改善心衰患者的預后。本試驗結果顯示,治療24周后,治療組總有效率為93.10%,對照組總有效率為72.41%(P＜0.05)。兩組患者治療前心功能各項指標比較無統計學意義(P＞0.05),治療后LVEF明顯上升(P＜0.05或P＜0.01), LVEDD和LVESD明顯下降(P＜0.01),但治療組改善情況優于對照組,兩組比較差異有統計學意義(t=2. 08,2.01,2.26,P＜0.05)。此外,兩組不良反應總發生率差異無統計學意義(P＞0.05),表明在常規抗心衰治療的基礎上加用卡維地洛和阿托伐他汀不良反應少,具有良好的安全性。

圖1 兩組患者治療前后超聲心動圖a.治療組治療前;b.對照組治療前;c.治療組治療后;d.對照組治療后

表3 兩組患者治療前后血清hs-CRP、MMP-9及血漿BNP變化 ±s

表3 兩組患者治療前后血清hs-CRP、MMP-9及血漿BNP變化 ±s

與同組治療前比較,*1P＜0.01,*4P＜0.05;與對照組比較,*2P＜0.01,*3P＜0.05

組別與時間例數hs-CRP/(mg·L-1) MMP-9BNP (ng·L-1)治療組58治療前13.27±4.78469.33±139.25447.38±66.71治療后7.42±3.51*1*2384.24±107.35*1*3355.62±44.20*1*2對照組58治療前12.93±4.62478.54±146.48453.81±63.52治療后9.62±3.36*1427.31±98.54*4380.84±48.26*1

表4 兩組患者不良反應比較 例

近年來大量的臨床和實驗研究發現,CHF的發生、發展與一系列細胞因子的活化有關。hs-CRP是反映機體炎癥狀態的重要指標,CHF患者組織缺血缺氧造成機體處于應激狀態,hs-CRP水平明顯升高,且CRP水平與治療效果、再入院率和病死率密切相關[11]。心肌細胞外基質(extracellular matrixc,ECM)的合成與降解代謝失衡是誘發CHF患者左室擴大及心室重構的主要因素之一,而MMP-9是心室重構過程中心臟ECM降解的主要因素,MMP-9活性升高引起纖維膠原降解增加、ECM重構和心室擴張[12],抑制MMP-9活性可有效減少正常心肌膠原的破壞,防止或逆轉心室重構,治療心衰[13]。BNP是一種由多個氨基酸組成的多肽神經激素,具有利尿、擴張血管、抑制腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統及交感神經系統的作用,是CHF患者心功能改善在血流動力學方面的一個有效指標,心衰時血流動力學發生改變,BNP被激活,血漿BNP的濃度隨心衰的嚴重程度而變化[14-15]。可見,有效抑制炎癥因子,減少對心臟毒性;調節MMP-9活性,防止心肌纖維膠原降解;減少BNP活化,改善血流動力學對CHF患者的治療和預后有重要意義。本研究中兩組患者治療前hs-CRP、MMP-9和BNP水平比較無統計學意義(P＞0.05),治療后均顯著下降(P＜0.05或P＜0.01),但治療組較對照組下降更明顯(t=3.45,2.25,2.93,P＜0.05或P＜0.01)。提示阿托伐他汀治療CHF的作用是多方面的,其中有抑制炎癥因子,調節MMP-9活性,減輕冠脈斑塊炎癥反應,改善血流動力學,從而起到改善CHF患者心功能的作用。

綜上所述,聯合應用卡維地洛和阿托伐他汀可同時拮抗神經內分泌系統的過度激活,抑制多種細胞因子活性,共同改善CHF患者心功能,提高療效,兩藥聯合應用具有協同作用。

[1] 李曉東,王建春,葉琳,等.卡維地洛對老年慢性心力衰竭合并室性心律失常患者血清腎上腺素受體自身抗體的影響[J].中華心血管病雜志,2010,38(7):584-587.

[2] DINICOLANTONIO J J,LAVIE C J,SEREBRUANY V L,et al.Statin wars:the heavy weight match——atorvastatin versus rosuvastatin for the treatment of atherosclerosis,heart failure,and chronic kidney disease[J].Postgrad Med, 2013,125(1):7-16.

[3] 中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(12):32-44.

[4] 鄭云龍,唐方明,陳冠鵬,等.比索洛爾聯合坎地沙坦治療慢性充血性心力衰竭患者的療效觀察[J].廣東醫學院學報,2011,29(2):132-134.

[5] 李明,丁會芝,邵云飛,等.貝那普利與安體舒通聯合治療慢性心力衰竭68例療效觀察[J].海峽藥學,2011,23 (11):97-98.

[6] WITHAM M D,CRIGHTON L J,GILLESPIE N D,et al. The effects of vitamin D supplementation on physical function and quality of life in older heart failure patients:A randomised controlled trial[J].Circ Heart Fail,2010,12(3): 121-128.

[7] CHAKRABORTY S,SHUKLA D,MISHRA B,et al.Clinical updates on carvedilol:a first choice beta-blocker in the treatment of cardiovascular diseases[J].Exp Opin Drug Metab Toxicol,2010,6(2):237-250.

[8] 田玉金,王艷麗,張紋燕.卡維地洛治療充血性心力衰竭療效觀察[J].河北醫藥,2011,33(18):2753-2754.

[9] 梁文武,馬春紅,李華珍.辛伐他汀聯合曲美他嗪治療48例慢性心力衰竭的臨床療效觀察[J].重慶醫學,2012, 41(13):1265-1269.

[10] PLIQUETT R U,CORNISH K G,PEULER J D,et al.Simvastatin normalizes autonomic neural control in experimental heart failure[J].Circulation,2003,107(19):2493-2498.

[11] SHINOHARA T,TAKAHASHI N,SAITO S,et al.Effect of cardiac resynchronization therapy on cardiac sympathetic nervous dysfunction and serum C-reactive protein level [J].Pacing Clin Electrophysiol,2011,34(10):1225-1230.

[12] SZULIK M,STABRYLA-DESKA J,BOIDOL J,et al.Echocardiography-based qualification and response assessment to cardiac resynchronisation therapy in patients with chronic heart failure.The matrix metalloproteinase-9 substudy[J]. Kardiol Pol,2011,69(10):1043-1051.

[13] KING M K,COKER M L,GOLDBERG A,et al.Selective matrix metalloproteinase inhibition with developing heart failure:effects on left ventricular function and structure [J].Cir Res,2003,92(2):177-185.

[14] 黃宇,雷海芳,魏盟,等.普伐他汀治療AMI急診PCI術后CHF患者血漿NT-proBNP和MMP-2的變化及與左室重構的關系[J].上海交通大學學報:醫學版,2010,30 (3):336-339.

[15] SAVARESE G,TRIMARCO B,DELLEGROTTAGLIE S,et al.Natriuretic peptide-guided therapy in chronic heart failure:a meta-analysis of 2 686 patients in 12 randomized trials[J].PLoS One,2013,8(3):e58287.

DOI 10.3870/yydb.2014.03.021

R54;R972

A

1004-0781(2014)03-0344-04

2013-07-04

2013-08-20

*海南省衛生廳課題(瓊衛2011-26)

王玲(1972-),女,海南海口人,主管護師,研究方向:內科護理。E-mail：wangling570311@126.com。

廖旺(1973-),男,副主任醫師,研究方向:心內科。E-mail：7714146@qq.com。