全球健康成為本次大會(huì)最熱門話題

江世亮 方陵生

全球健康成為本次大會(huì)最熱門話題

江世亮 方陵生

37位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者與600位年輕科學(xué)家聚會(huì)第64屆林道大會(huì)——

在6月底、7月初于德國(guó)南部城市林道召開的第64屆林道大會(huì)上，37位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者與600余名年輕科學(xué)家一起分享他們?cè)诎ò┌Y、艾滋病、人體免疫系統(tǒng)等方面研究的新認(rèn)識(shí)，其中包括30名參會(huì)的中國(guó)博士生。本屆林道大會(huì)也是歷史上首次女性參加者比例高于男性，女性占52%，男性占48%。為使讀者了解一批頂尖科學(xué)家在健康問題上的思考和見解，本刊輯選了這組報(bào)道。

“后基因生物學(xué)時(shí)代的大數(shù)據(jù)和假說驅(qū)動(dòng)的科學(xué)”小組討論：（左起）布魯斯·A·博伊特勒，邁克爾·畢曉普，會(huì)議主持人斯蒂芬·考夫曼，布萊恩·施密特和朱爾斯·A·霍夫曼

大數(shù)據(jù)只是另一種工具

“大數(shù)據(jù)”無(wú)疑是近年來最熱的詞匯和話題，甚至到了無(wú)會(huì)不談的程度，林道會(huì)議也不例外。會(huì)議期間，主辦者專門舉行了一次主題為“后基因生物學(xué)時(shí)代的大數(shù)據(jù)和假說驅(qū)動(dòng)的科學(xué)”的小組討論，邀請(qǐng)了四位諾獎(jiǎng)得主到場(chǎng)與參會(huì)者交流了他們對(duì)大數(shù)據(jù)的看法，其中有些觀點(diǎn)不諦具有警醒的意味。

首先，參會(huì)的四位諾獎(jiǎng)得主都認(rèn)可，通過對(duì)大型數(shù)據(jù)集（基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等）的收集和分析，來預(yù)測(cè)基因和疾病之間新的聯(lián)系前景很好。同時(shí)他們又強(qiáng)調(diào)：無(wú)論“大數(shù)據(jù)”多么神奇，也只是另一種工具，它可以幫助找到數(shù)據(jù)中的一些關(guān)聯(lián)關(guān)系。

邁克爾·畢曉普 （1989年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）說道：“（大數(shù)據(jù)）僅僅只是聯(lián)系而已，若非我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里建立起實(shí)際的因果關(guān)系，否則很難有任何實(shí)際用處。”朱爾斯·A·霍夫曼（2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）認(rèn)為：“在沒有大數(shù)據(jù)之前，我們的科研仍然做得很好。”布萊恩·施密特（2011年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主）的觀點(diǎn)是：“大數(shù)據(jù)只是另一種工具，當(dāng)然不是唯一的一種工具。需要時(shí)可以用它，但你不必親自去研究它。”布魯斯·A·博伊特勒 （2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）在被問及對(duì)大數(shù)據(jù)的看法時(shí)說道：“我們不應(yīng)該爭(zhēng)論該用什么工具，我們要根據(jù)解決的具體問題來選擇合適的工具，而不是因?yàn)榇蠹叶荚谟盟！?/p>

討論中，幾位諾獎(jiǎng)得主除了分享各自對(duì)“大數(shù)據(jù)”的期望外，更多話題則涉及了對(duì)過分依賴“大數(shù)據(jù)”的一些擔(dān)憂。施密特提到，大數(shù)據(jù)是一種工具，可以提出一些假說，可用于促進(jìn)研究。畢曉普則認(rèn)為，大數(shù)據(jù)分析簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)流程，通常會(huì)形成某種惡性循環(huán)。“我們假設(shè)，你通過大數(shù)據(jù)確定了某個(gè)致癌基因，然后在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行驗(yàn)證，幸運(yùn)的話，你能夠設(shè)計(jì)出一種藥物并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。或如預(yù)期的那樣產(chǎn)生了耐藥性，然后你再回到病人的基因組序列，繼續(xù)下一個(gè)循環(huán)。”

畢曉普列舉了兩個(gè)被完全誤導(dǎo)的預(yù)測(cè)關(guān)聯(lián)性的例子：

“在谷歌的流感跟蹤研究中，幾乎已經(jīng)讓我們相信，他們能夠預(yù)測(cè)不同地區(qū)流感的傳播情況，我們對(duì)此有很高的期望值，但最后都失敗了。后來谷歌意識(shí)到，他們用來分析使用的度量標(biāo)準(zhǔn)太不可靠了。”

“更重要的是，最近的一項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究預(yù)測(cè)了膽固醇水平與肺病之間的關(guān)聯(lián)，但給患者用膽固醇抑制藥物治療的臨床試驗(yàn)均告失敗。 ”

與小組討論會(huì)上的其他三位醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主不同的是，諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主施密特說他使用大數(shù)據(jù)方法已有很長(zhǎng)時(shí)間了，“在物理學(xué)研究中，得出任何結(jié)論之前，我們都要使用真正嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)方法來進(jìn)行檢驗(yàn)，但在大數(shù)據(jù)生物研究中，我看不到這種嚴(yán)謹(jǐn)。此外，生物系統(tǒng)有它自己的獨(dú)特框架。”畢曉普認(rèn)同這一點(diǎn)，他說，腫瘤生物學(xué)中的大數(shù)據(jù)分析通常會(huì)給出一份潛在致癌基因的列表，但這不足以識(shí)別癌癥的驅(qū)動(dòng)基因，即導(dǎo)致腫瘤最關(guān)鍵的基因。

巴里·馬歇爾在2014年林道會(huì)議上發(fā)言

人與微生物亦敵亦友

1984年夏天，澳大利亞科學(xué)家尼爾·諾克斯從培養(yǎng)皿中取了一些細(xì)菌，將它們混在溫?zé)岬呐Ｈ庵镞f給他的同事、胃腸病學(xué)家巴里·馬歇爾，后者二話不說就喝了下去。三天后，馬歇爾感到惡心，他媽媽說他嘴里有異味，接下來他開始嘔吐，但他仍然堅(jiān)持了幾天后才服用滅殺細(xì)菌的抗生素。

事后，胃鏡檢查證明了他對(duì)自己的診斷，并最終導(dǎo)致他在二十年后獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。馬歇爾在他自己身上進(jìn)行的這一著名實(shí)驗(yàn)，證明了幽門螺旋桿菌可引起急性胃炎，并最終可能導(dǎo)致潰瘍。

上世紀(jì)80年代流行的理論認(rèn)為，胃潰瘍主要是壓力太大造成的，因此患者通常接受鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥物、抗酸藥或心理治療。當(dāng)時(shí)年輕的醫(yī)生馬歇爾給患者用抗生素治療后療效顯著，他從臨床實(shí)踐中發(fā)展的理論認(rèn)為，螺旋狀幽門桿菌會(huì)引起胃炎、胃潰瘍甚至胃癌。由于沒有合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，他用自己的身體進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。從這一刻起，幽門螺旋桿菌有了克星，大量的抗生素被用來對(duì)抗這種細(xì)菌。

事實(shí)上，幽門螺旋桿菌可以算得上是人類的老朋友了，它們與我們相伴了至少5萬(wàn)年，也許更長(zhǎng)時(shí)間（它們生活在大約百分之五十人類的胃里）。自上世紀(jì)50年代以來，由于有了更好的衛(wèi)生條件和清潔的飲用水，感染者的比例一直在下降。

然而，隨著幽門螺旋桿菌的撤退，其他健康問題相繼發(fā)生。自1950年代以來，過敏、哮喘和自身免疫性疾病的人數(shù)急劇上升，胃里沒有幽門螺旋桿菌的兒童更容易患上皮膚過敏或花粉熱。這種細(xì)菌似乎還能抵抗某些腹腔疾病，它們甚至可能對(duì)我們的食欲產(chǎn)生影響，紐約的馬丁·布萊塞醫(yī)生推斷，幽門螺旋桿菌被滅除與日益嚴(yán)重的肥胖問題之間有著一定的關(guān)聯(lián)。

許多研究表明，幽門螺旋桿菌對(duì)人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)重要的訓(xùn)練伙伴，它似乎能夠遏制免疫反應(yīng)，如果沒有這種細(xì)菌，我們的免疫系統(tǒng)面對(duì)花粉、麥麩等會(huì)反應(yīng)過激。馬歇爾認(rèn)為，人與細(xì)菌的這種關(guān)系是人類進(jìn)化史上的一個(gè)重要機(jī)制，當(dāng)智人在史前時(shí)代離開非洲時(shí)，這些細(xì)菌可防止人類長(zhǎng)途旅行中對(duì)所遇到的新的食物產(chǎn)生過敏反應(yīng)。“一種理論認(rèn)為，人類在幽門螺旋桿菌的幫助下適應(yīng)了不同的飲食。 ”

馬歇爾目前側(cè)重在幽門螺旋桿菌再感染對(duì)人類影響的研究上。再感染是否真的能在一定程度上防范過敏，幾個(gè)研究小組正在老鼠身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

除了幽門螺旋桿菌，人體中生活著1 000多種、總數(shù)達(dá)約100萬(wàn)億的其他類型的細(xì)菌，因此，我們不缺可以替代的免疫系統(tǒng)培訓(xùn)的合作伙伴。

伊麗莎白·布萊克在2014年林道會(huì)議上

壓力是衰老的主因

老化研究在過去幾十年里已經(jīng)取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。新近的研究顯示，衰老不僅見于人體各個(gè)器官（如記憶力喪失、肌肉力量弱化等），也發(fā)生于單個(gè)細(xì)胞中（細(xì)胞老化或細(xì)胞衰老也是“衰竭”的一種形式），如細(xì)胞不再分裂、正常細(xì)胞活動(dòng)遭到破壞等。大量的科學(xué)數(shù)據(jù)表明，單個(gè)細(xì)胞在老化過程中扮演著重要的角色，理解細(xì)胞老化不僅能夠揭示健康身體衰老的奧秘，還有助于我們理解和預(yù)防某些與年齡相關(guān)的疾病，如心臟病和癌癥等。

細(xì)胞老化的中心機(jī)制之一是端粒的縮短，如干細(xì)胞這樣的再生細(xì)胞中往往含有大量的端粒酶，端粒酶可以阻止端粒縮短，是一種具有抗衰老作用的酶。

在第64屆林道會(huì)議上，伊麗莎白·布萊克本（2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）回顧了她和她的同事發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶在細(xì)胞衰老過程中所起作用的經(jīng)歷，并提出測(cè)量血液樣本中的端粒長(zhǎng)度，或可預(yù)測(cè)壽命和健康狀態(tài)的新的觀點(diǎn)。

一個(gè)前瞻性研究項(xiàng)目采集了787名參與者的血液樣本（主要測(cè)量了他們的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度），并用了十年時(shí)間跟蹤參與者罹患癌癥的可能性。結(jié)果顯示，在十年觀察期內(nèi)，端粒長(zhǎng)度與癌癥和死于癌癥的可能性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，最短端粒組的人罹患癌癥的可能性是最長(zhǎng)端粒組的人的三倍，長(zhǎng)端粒與低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間也存在著同樣的相關(guān)性。

布萊克本指出，這些相關(guān)性并不一定意味著直接的因果關(guān)系。事實(shí)上，對(duì)于癌癥患者來說，太多端粒酶與太少端粒酶一樣糟糕。前者可以幫助癌細(xì)胞獲得“不朽”的能力，實(shí)際上增加罹患癌癥的可能性，而后者會(huì)通過消耗健康身體的再生潛力而增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。為降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，我們需要一種理想的端粒酶水平，所以，“端粒酶注射”并不是一種什么神奇的抗衰老藥水。

我們中的一些人因基因賦予端粒酶較高的活性或更長(zhǎng)的端粒非常幸運(yùn)，但環(huán)境在調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度中也起著非常重要的作用。如果我們的細(xì)胞因巨大壓力受損（哪怕在年輕時(shí)），會(huì)被迫頻繁分裂，導(dǎo)致端粒縮短。對(duì)細(xì)胞老化和縮短端粒產(chǎn)生影響的壓力包括應(yīng)激激素、氧化應(yīng)激和炎性應(yīng)激（炎性應(yīng)激是指過度的炎癥超越了正常的細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)的恢復(fù)能力，長(zhǎng)期的炎癥甚至?xí)?dǎo)致細(xì)胞激活其死亡程序）等。

布萊克本還指出，壓力之間往往也是相互關(guān)聯(lián)的，長(zhǎng)期的應(yīng)激激素或長(zhǎng)期炎癥會(huì)增加氧化應(yīng)激，壓力水平越高，細(xì)胞越容易早衰。這意味著一個(gè)人如果在三四十歲時(shí)身體炎癥和氧化應(yīng)激水平較高，表明其細(xì)胞已經(jīng)開始出現(xiàn)老化跡象了。

壓力是如何導(dǎo)致早衰的，端粒縮短可能是一個(gè)答案。如果因自身免疫性疾病或與炎癥相關(guān)的肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病導(dǎo)致的長(zhǎng)期炎癥，細(xì)胞就會(huì)不斷分裂導(dǎo)致短端粒長(zhǎng)度縮短。一旦細(xì)胞開始衰老，就會(huì)釋放出炎癥蛋白質(zhì)，加速激活鄰近細(xì)胞的衰老過程，從而引發(fā)衰老過程自我強(qiáng)化的惡性循環(huán)。

對(duì)細(xì)胞老化的分子層面的理解正在取得進(jìn)展，但對(duì)細(xì)胞老化的復(fù)雜性，以及大腦和心臟等器官的衰老機(jī)制則需要更多的研究。理解特定的老化途徑，以及激活它們的基因和壓力，使我們能夠預(yù)防和治療老年性疾病，或有一天能夠就如何最大限度地延長(zhǎng)“健康壽命”提供個(gè)性化建議。就目前來說，我們可以堅(jiān)持一些廣泛推薦的生活方式干預(yù)：堅(jiān)持鍛煉和健康飲食。

[資料來源：Lindau Nobel Laureate Meetings]

[責(zé)任編輯：則 鳴]