COX-2抑制劑與NSAID聯合PPI治療骨關節病消化道不良反應的Meta分析

楊紹春

(天津市西青醫院，天津300038)

非甾體類消炎藥(NSAID)是治療有癥狀骨關節炎(RA)和類風濕關節炎(OA)的常用藥［1～5］，但是其胃腸道不良反應非常明顯［6］。為預防此類事件發生，臨床醫師常使用COX-2抑制劑或者非選擇性NSAID聯合質子泵抑制劑(PPI)［7］，但很多研究對二者是否能在保持相同療效的條件下明顯減輕不良反應的結論并不一致［8～13］。2013年 4月，我們對COX-2抑制劑與NSAID聯合PPI治療OA或RA的不良反應進行了Meta分析?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準:①研究類型:臨床雙盲隨機對照試驗(RCT)。②研究對象:18歲以上OA或RA接受治療者。③干預措施:觀察組使用COX-2抑制劑，對照組使用非選擇性NSAID聯合PPI。④結局指標:主要指標為經內鏡證實的胃十二指腸潰瘍、出血，次要指標為腹部不適、消化不良、噯氣、惡心、食欲不振、嘔吐、腹痛及腹瀉消化道不良癥狀等。⑤其他:至少用藥12周;患者應無潰瘍及出血或經內鏡證實已治愈;幽門螺旋桿菌檢測陰性或已根治;可使用低劑量的阿司匹林。排除標準:非RCT和低質量的RCT，干預措施不在上述類型內，結局指標不包含上述主要指標。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索范圍及策略 參照Cochrane協作網Cochrane Musculoskeletal Group建議的檢索策略進行檢索。計算機檢索數據庫MEDLINE、PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國生物醫學光盤數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫，查閱所有檢出文獻和相關綜述的參考文獻作為補充文獻，截止至2013年4月。英文檢索詞為“celeCOXib”、“etodolac”、“meloxicam”、“rofeCOX-ib”、“etoriCOXib”、“valdeCOXib”、“lumiraCOXib”、“NSAIDs”、“Proton pump inhibitors”、“osteoarthritis”、“rheumatoid arthritis”、“randomized controlled trial”，中文檢索詞為“非甾體消炎藥”、“質子泵抑制劑”、“骨關節炎”、“類風濕關節炎”、“隨機對照試驗”。

1.2.2 文獻篩選與質量評價 文獻篩選由2名評價員獨立完成，采用改良Jadad量表［14］對文獻進行方法學評分，總分1～3分為低質量，4～7分為高質量。≥3分者納入本研究。

圖1 COX-2與NSAID聯合PPI治療OA或RA的胃十二指腸潰瘍、出血的Meta分析

1.2.3 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件。首先對納入的研究進行異質性檢驗，采用χ2檢驗，以 P≤0.05為檢驗水準，并根據I2判斷異質性大小(I2≤30%為無實質性異質性，30% ＜I2＜50% 為異質性中等，I2≥50%有實質性異質性)。當研究間存在異質性時盡可能找出異質性的來源，對納入資料進行亞組分析，直到無異質性為止。當各研究間無統計學異質性(P＞0.05，I2＜50%)時，采用固定效應模型;反之，采用隨機效應模型。計數資料計算優勢比(OR)及95%置信區間(CI);對于計量資料，當各臨床試驗對同一療效指標采用同樣的量表測量時，計算均數差(MD)及95%CI;如果使用不同測量工具或不同單位測量同一指標，則計算標準化均數差值(SMD)及95%CI。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢出24篇，納入6篇。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 胃十二指腸潰瘍、出血 全部6篇文獻，共納入6 219例。各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，差異無統計學意義(OR=0.59，95%CI:0.32 ～1.08，P=0.09)。見圖1。

2.2.2 消化不良癥狀 5篇文獻，共納入6 280例。各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，差異無統計學意義(OR=1.14，95%CI:0.86 ～ 1.52，P=0.36。見圖2。

2.3 病死率 4篇報道了患者的死亡事件。COX-2抑制劑聯合PPI研究共6例報道死亡，分別為肺栓塞1例、支氣管肺炎2例、肺癌2例、腦出血2例;NSAID聯合PPI研究共6例報道死亡，分別為心跳驟停2例、腹膜炎1例、結腸癌1例、小腸穿孔1例、充血性心衰1例。其中，肺癌和結腸癌被認為與使用 NSAID 無關［9］。

3 討論

NSAID是一類通過無選擇性地抑制COX-1及COX-2從而消除炎癥、有效鎮痛的藥物，而COX-1的抑制被認為是NSAID毒性的主要原因。為避免NSAID所引起的消化道不良事件，目前常規加用PPI。COX-2抑制劑是一種高度選擇性抑制COX-2的NSAID，可作為有胃腸道基礎病變OA和RA患者的替代用藥。但對于兩種治療策略能否明顯減輕胃腸道不良反應目前仍無一致的結論。鑒此，本研究進行了二者相關的Meta分析。

NSAID是消化性潰瘍主要發病因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用。本研究納入患者治療前均確定無消化道潰瘍、出血或已經內鏡證實治愈，明確了致病因素。Meta分析結果顯示，接受COX-2抑制劑與非選擇性NSAID聯合PPI患者的胃十二指腸潰瘍、出血的發生率差異均無統計學意義。兩種治療方案均可有效避免OA和RA治療中胃十二指腸潰瘍、出血的發生。NSAID對整個消化道黏膜均有損傷作用，導致相應的消化不良癥狀，包括腹部不適、消化不良、噯氣、惡心、食欲不振、嘔吐、腹痛及腹瀉等。而Meta分析結果顯示，接受COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs聯合PPI患者的消化不良癥狀發生率差異均無統計學意義。兩種治療方案均可有效避免OA和RA治療中消化不良癥狀的發生。

圖2 COX-2與NSAID聯合PPI治療OA或RA的消化不良癥狀的Meta分析

對于Meta分析而言，納入的文獻質量及研究間的同質性十分重要。本研究納入的均為高質量的RCT文獻，且同質性較好。納入研究均描述了具體的隨機方法，同時報道了患者和評估者的雙盲法。5項研究對其基本情況進行比較，各組基線具有一致性。本分析有以下局限性:①納入的研究較少，僅涉及兩種治療方案;②為了便于分析，將腹部不適、消化不良、噯氣、惡心、食欲不振、嘔吐、腹痛以及腹瀉等統稱為消化不良癥狀;③本研究納入文獻均為英文，可能存在語言偏倚。

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