中醫藥治療糖尿病足機制探究

李讓亮 許飛 鄭雪 周雪 高維雅

隨著我國社會經濟的迅速發展,伴隨而來的是人口逐漸老齡化,而糖尿病(DM)是常見老年性疾病之一,發病率呈逐年上升趨勢,目前已成為心血管系統疾病、腫瘤性疾病之后的第三大非傳染性疾病［1］。這無疑對國人的生命健康造成不良的影響。2019 年國際糖尿病聯盟(IDF)調查發現,全球因糖尿病及其并發癥而死亡的成年人有420 萬左右［2］,而DF 是糖尿病常見并發癥之一,具有較高的致殘率、病死率。據流行病學調查顯示,我國DF 的發病率和致殘率分別為4.1%、27.3%［3］,這無疑給社會、家庭以及個人的經濟及心理帶來沉重的負擔。DF 的發病機制目前尚未可知,但大多數學者認為與血糖、血脂代謝紊亂密不可分［4］。目前西醫主要以調控血糖、抗感染等進行對癥支持治療,必要時予以手術干預,但療效往往不甚理想。反觀傳統中醫藥具有多靶點、多途徑、低副作用等特點,在防治DF 方面具有獨特優勢。同時,近年來隨著中醫藥對DF 研究的逐漸深入,成就頗豐,受到醫學界廣泛的關注。故擬從單味中藥提取物、中藥復方等方面防治DF 的機制展開綜述,以期為后期DF 的實驗研究及臨床運用提供必要的參考依據。

1 傳統中醫對DF 的認識

1.1 古代醫家的見解 縱觀祖國浩瀚醫學,遍閱中醫經典,并無DF 的病名,但根據患者的臨床表現可歸屬于“筋疽”“脫疽”“消渴”等范疇。關于對DF 的描述始于中醫經典名著《黃帝內經》：“發于足趾,名脫疽,其狀赤黑,死不治；不赤黑,不死。不衰,急斬之,不則死矣”。我國現存最早的外科專著《劉涓子鬼遺方·九江黃父癰疽論》中記載：“發于足指,名曰脫疽,其狀赤黑,不治。治之不衰,急斬去之,治不去,必死矣”。二者皆對DF 的發病部位、臨床表現以及轉歸等予以詳細描述。《素問·生氣通天論》有云：“高粱之變,足生大丁”,指出DF 的發病與飲食密切相關。隋朝醫家巢元方在《諸病源候論·消渴候》記載：“以其病變,多發癰疽；以其內熱,小便利故也,小便利則津液竭,津液竭則經絡澀,經絡澀則榮衛不行,榮衛不行則由熱氣留滯,故成癰疽”,指出DF 病位在經絡,而經絡閉塞是該病的主要病機。宋朝《圣濟總錄·消渴門》一書有云：“消渴者……久不治,則經絡雍澀,留于肌肉,發為癰疽”,指出久病消渴,則致氣血壅滯脈絡,肢體肌肉失于濡養,發為癰疽。元朝醫家羅天益在其所著《衛生寶鑒》中記載：“消渴者足膝發惡瘡,至死不救”,指明了該病與消渴的關系。

1.2 現代醫家的認識 現代醫家根據自身的臨床實踐提出了自己的看法,如路波教授治療消渴病提出“四經辨證”的理論,將DF 歸于少陰,提出陽虛寒凝、瘀血阻絡是該病的根本病機,確立了溫陽散寒、祛瘀通絡的治療原則,臨證運用,效果頗佳［5］。亓魯光教授認為氣虛血瘀、脈絡痹阻是DF 的基本病機,故臨證治療DF 多以益氣、活血、通絡等為主要治則［6］。龐鶴教授認為DF病位在下肢經絡血脈,其病機為氣陰兩虛,血脈瘀阻,治療上主張內外兼治［7］。

2 單味中藥提取物治療DF 的研究

2.1 扶正類 《素問·刺法論》有云：“正氣存內,邪不可干；邪之所湊,其氣必虛”。扶正類中藥草通過改善機體臟腑功能,進而達到提高機體免疫力的目的。現將治療DF 的扶正類單味中草藥提取物列舉如下。

絞股藍具有健脾益氣、化痰止咳、清熱解毒之良效。李偉等［8］運用高壓均質法以制備載絞股藍皂苷的納米結構脂質載體(XL Ⅸ-NLCs),后將XL Ⅸ-NLCs作用于DF 大鼠,結果發現可促進DF 大鼠皮膚創面的愈合,其機制與促進表皮干細胞(ESCs)的生長有關,同時可通過抑制DF 大鼠血漿內皮素(ET)水平和提高DF 大鼠降鈣素基因相關肽(CGRP)水平改善血管緊張度,這無疑對促進創面的修復大有裨益。太子參具有健脾益氣、潤肺生津之功效。王林莉等［9］將制成的太子參多糖溶液外涂DF 大鼠潰瘍面,結果發現可明顯促進DF 大鼠潰瘍面的愈合。紅景天具有益氣活血、通脈平喘之效。景亮等［10］將紅景天提取物紅景天苷灌胃糖尿病足潰瘍(DFU)大鼠,結果發現可明顯促進DFU 大鼠創面的愈合,其機制與紅景天苷通過影響核轉錄因子E2 相關因子2(Nrf2)/ Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白1(Keap1)信號通路,提高抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)活性及抗氧化因子Nrf2 蛋白的表達,增強DFU 大鼠的抗氧化能力有關。

2.2 祛邪類 《儒門事親》有云：“邪祛則正安”。中醫認為DF 的發病常在正氣虧虛的基礎上,久之導致血瘀、氣滯、濕熱等郁結于經絡、肢體。通過查閱近年來相關文獻將祛邪類單味中草藥提取物治療DF 的相關研究予以概述。

蘆薈具有清熱、通便、殺蟲等功效。鄭月月等［11］將蘆薈多糖外敷DFU 大鼠創面,結果發現可明顯促進大鼠創面的愈合,這與降低血清白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平,提高血清堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)等水平密切相關。雞血藤具有活血補血、調經止痛、舒筋活絡等功效。梁田等［12］發現雞血藤水提取物通過降低血清C 反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)和TNF-α 等水平達到抗炎的目的,最終促進DF 大鼠創面的愈合。姜黃具有破血行氣、通經止痛之效。梅希等［13］將姜黃素灌胃DFU 建模小鼠,結果發現可明顯提高DFU 建模小鼠創面血管的新生以及創面的愈合,這與姜黃素通過降低血漿IL-1、TNF-α 等炎癥因子水平發揮抗炎作用,以及降低血漿丙二醛(MDA)水平、提高SOD 的活性發揮抗氧化應激作用等有關。金雞毛草具有清熱解毒、活血止血等療效。樂暾等［14］研究發現金雞毛草水提物呈劑量依耐性提高DF 大鼠缺血組織血管內皮生長因子 (VEGF)的表達,促進缺血組織血管的新生以改善血供,降低CRP、IL-1、IL-6 及TNF-α 等炎癥因子的含量以抗炎,以及降低內皮素-1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)等水平和提高一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)等活性以改善血管舒縮,進而促進DF 大鼠足背創面的愈合。玉米須為利水消腫之良藥。孫秋等［15］研究發現玉米須提取物呈劑量依耐性降低DF 小鼠炎癥因子如CRP、IL-6及TNF-α 等水平以抗炎,降低VEGF、ET-1 等含量及提升NO 的含量以調節血管內皮因子以及降低血糖,這無疑對DF 小鼠具有防治作用。

3 中藥復方治療DF 的研究

有研究發現,在創面愈合過程中轉化生長因子-β1(TGF-β1)/Smad3 信號通路起重要的調控作用［16］。如鄭東京［17］將臁瘡散(由樟丹、枯礬、龍骨、密陀僧等中藥組成)外敷DF 大鼠創面,結果發現在DF 創面愈合初期臁瘡散通過影響TGF-β1/Smad3信號通路,上調TGF-β1、Smad3 等蛋白的表達,抑制了創面組織細胞的凋亡,促進了DF 創面的愈合,同時還發現在DF 創面愈合后期臁瘡散通過抑制TGF-β1/Smad3 信號通路的活性,下調TGF-β1、Smad3 等蛋白的表達,減少了病理性瘢痕的形成,亦對促進DF創面的愈合具有積極作用。同時張春玲等［18］發現丹黃散(由丹參、大黃、當歸、沉香、松香、沒藥等中藥組成)亦可通過活化TGF-β1/Smad3 信號通路,上調TGF-β1、Smad3 等蛋白的表達,大大提高了DFU大鼠創面的愈合率。黃強等［19］將當歸補血湯(由黃芪、當歸等中藥組成)灌胃DF 大鼠,結果發現可明顯促進DF 大鼠創面的愈合,其機制為降低DF 大鼠血清TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎癥因子的含量,及創面新生肉芽組織TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA 等表達水平而發揮抗炎作用,以及提高DF 大鼠血清VEGF 含量及新生肉芽組織VEGF mRNA 表達而促進血管新生。胡錦慶等［20］將天樓解毒消腫散(由重樓、拳參、制天南星、山柰、樟腦等中藥組成)外敷DF 大鼠創面,結果發現可明顯促進潰瘍面的愈合,這與提高DF 大鼠創面VEGF mRNA 表達及內皮祖細胞(EPCs)計數以促進血管新生,抑制醛糖還原酶(AR)的活性以抗氧化應激密切相關。宋瑩瑩等［21］將益氣養陰通絡方(由生黃芪、當歸、金銀花、玄參、水蛭等中藥組成)灌胃DF 小鼠,結果發現可呈劑量依耐性提高胰腺組織中SOD、還原型谷胱甘肽(GSH)活性、MDA 等含量,增強了胰腺抗氧化應激能力,同時亦可提高血清VEGF 含量,促進創面血管新生,這些對DF 小鼠無疑具有防治作用。

4 小結

DF 是DM 并發癥之一,嚴重影響患者的身心健康。近年來隨著傳統中醫藥的不斷發展,在DF 防治方面的優勢逐漸凸顯,這與其通過抗炎、抗氧化應激、促進血管新生等方面有效促進DF 創面的愈合緊密相關,這無疑為DF 患者帶來福音。