決奈達隆治療房顫、房撲有效性與安全性的Meta分析

郭宗文，王丹丹，王徐樂，黃從新

(武漢大學人民醫院心內科，湖北武漢 430060)

·循證醫學·

決奈達隆治療房顫、房撲有效性與安全性的Meta分析

郭宗文，王丹丹，王徐樂，黃從新

(武漢大學人民醫院心內科，湖北武漢 430060)

目的評價決奈達隆治療心房顫動、心房撲動的療效及安全性。方法計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Collaboration Database，查找建庫至2014年2月28日期間發表的所有關于決奈達隆治療房顫、房撲的英文隨機對照試驗(RCT)。由兩位研究者按照納入排除標準進行文獻篩選、資料提取和方法學質量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果最終納入6個RCT，共計9 377例患者。Meta分析結果顯示：①與安慰劑比較，決奈達隆能顯著降低房顫、房撲的復發率[OR=0.55，95%CI(0.43,0.72)，P＜0.000 01]和心室率[MD=-12.25，95%CI(-17.09，-7.40)，P＜0.000 01]；②與安慰劑相比比較，決奈達隆增加了患者的心血管事件住院率[OR=1.17，95%CI(0.43,3.21)，P=0.76]，降低了患者的總死亡率[OR=0.95，95%CI(0.76，1.20)，P=0.67]，但差異均無統計學意義；③與安慰劑比較，決奈達隆增加了總的不良反應發生率[OR=1.48，95%CI(1.06,2.05)，P=0.02]，但未顯著增加嚴重不良反應發生率[OR=1.17，95%CI(0.79，1.72)，P=0.43]。結論決奈達隆對于房顫、房撲患者療效顯著且耐受良好，但要慎用于有嚴重器質性心臟病的永久性房顫患者。由于納入研究數量及質量有限，需要開展更多高質量隨機對照臨床試驗進一步確認。

決奈達隆；心房顫動；心房撲動；Meta分析；隨機對照試驗

決奈達隆(Dronedarone)是一種無碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常藥理特性與胺碘酮相似，是一種多通道阻滯劑，具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物作用[1]。但其在側鏈苯環3、5位上無碘原子，同時在組織中的消除半衰期也明顯短于胺碘酮，因此決奈達隆無甲狀腺、眼睛及肺臟的毒副作用，其他不良反應也明顯低于胺碘酮，是新一代Ⅲ類抗心律失常藥物[2-3]，已于2009年在美國和歐盟批準上市，是10年來首個在歐盟獲準的抗心律失常新藥。本文應用Meta分析的方法，對決奈達隆治療心房顫動、心房撲動的療效及安全性進行評價，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型發表及未發表的決奈達隆治療房顫、房撲的英文隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象經心電圖診斷明確的房撲、房顫患者，年齡＞18歲，經食道超聲檢查證實無心房內血栓，排除合并尖端扭轉型室速史、肝腎功能異常、孕婦、哺乳期婦女。

1.1.3 干預措施試驗組給予決奈達隆治療，400 mg bid。對照組給予安慰劑。

1.1.4 結局指標①主要結局指標為房顫和房撲復發率、房顫和房撲心室率控制效果、心血管疾病住院率和總死亡率；②次要指標為不良反應總發生率和嚴重不良反應發率。

1.2 文獻檢索以“dronedarone”and“atrial fibrillation or atrial flutter”為檢索詞，計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Collaboration Database，限定詞為randomized controlled trial，檢索時限均為建庫至2014年2月28日。手工檢索相關文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取由兩位研究員各自獨立進行文獻篩選和資料提取，對有分歧的通過討論或與第三位研究員協商確定。資料提取主要包括：①一般資料：題目、作者、發表年份和文獻來源；②研究特征：研究對象的基本情況、基線可比性和干預措施等；③主要結局指標。

1.4 質量評價由兩人獨立根據Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估工具”對納入的RCT進行評估，評估內容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對以上6條內容做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”判斷，必要時根據第三方意見進行商議，評估結果確定后制圖。

1.5 統計分析方法采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)為統計量，計量資料采用加權均數差(MD)，各效應量均以95%CI表示。采用χ2檢驗進行異質性分析，若各研究結果間有同質性(P＞0.1)，采用固定效應模型進行分析；若存在統計學異質性(P＜0.1，I2＞50%)，分析異質性來源，確定能否采用隨機效應模型進行數據合并。若臨床異質性明顯，只對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果初步檢索到相關文獻共計84篇，其中PubMed 13篇,Embase 45篇，the Cochrane Collaboration Database 26篇。閱讀題目及摘要后剔除重復文獻31篇和排除綜述會議摘要類文獻31篇，初步篩選得到22篇文獻。進一步仔細查閱全文后，排除17篇明顯不相關和不符合納入標準的文獻，最后共5篇文獻[4-8]6個RCT包括9 377例患者符合納入標準進入本系統評價。納入研究的一般情況見表1。

2.2 偏倚風險評估結果納入的6項研究都進行了基線一致性分析，基線具有可比性。采用Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估工具”進行評估，發現均存在不同水平的偏倚(圖1、圖2)。就單個研究而言，有4項研究評價為低風險偏倚，2項研究評價為偏倚風險不確定。

表1 納入研究的一般情況

圖1 偏倚風險圖：筆者對所有納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷

圖2 偏倚風險圖：筆者對所有納入研究中每個偏倚分險項目的判斷

2.3 Meta分析結果

2.3.1 房顫、房撲復發率有3項研究報道了房顫、房撲復發情況的結果，各研究結果具有同質性(P= 0.2，I2=38%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：相比安慰劑，決奈達隆能顯著降低房顫、房撲的復發率[OR=0.55，95%CI(0.43，0.72)，P＜0.000 01](圖3)。

2.3.2 房顫、房撲心室率控制效果有4項研究報道了決奈達隆對房顫、房撲患者心室率影響的結果，各研究結果間有統計學異質性(P=0.000 01，I2= 98%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：相比安慰劑，決奈達隆能顯著降低房顫、房撲患者的心室率[MD=-12.25，95%CI(-17.09，-7.40)，P＜0.000 01](圖4)。

2.3.3 住院和死亡率有兩項研究報道了患者因心血管事件住院的結果，兩個研究結果間有統計學異質性(P＜0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：相比安慰劑，決奈達隆會增加患者心血管事件住院率，但兩組差異無統計學意義[OR=1.17，95%CI(0.43，3.21)，P=0.76](圖5)。有5項研究報道了研究期間患者的死亡結果，各研究結果具有同質性(P=0.11，I2=50%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：相比安慰劑，決奈達隆能降低患者死亡率，但兩組差異無統計學意義[OR=0.95，95%CI(0.76，1.20)，P=0.67](圖6)。

圖3 決奈達隆對患者房顫、房撲復發率的影響

圖4 決奈達隆對房顫、房撲患者心室率的影響

圖5 決奈達隆對患者心血管事件住院率的影響

圖6 決奈達隆對患者總死亡率的影響

2.3.4 不良反應總發生率及嚴重不良反應發生率有3項研究分別報道了不良反應和嚴重不良反應事件。不良反應總發生率：各研究間有統計學異質性(P=0.0003，I2=88%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：相比安慰劑，決奈達隆會增加不良反應發生率[OR=1.48，95%CI (1.06，2.05)，P=0.02](圖7)。嚴重不良反應發生率：各研究間有統計學異質性(P=0.02，I2=76%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：決奈達隆會增加嚴重不良反應發生率，但兩組間差異無統計學意義[OR=1.17，95%CI(0.79，1.72)，P= 0.43](圖8)。

圖7 決奈達隆不良反應總發生率的Meta分析

圖8 決奈達隆嚴重不良反應發生率的Meta分析

3 討論

目前研究認為，決奈達隆是中等強度的抗心律失常藥物，在預防房顫復發治療方面優于安慰劑，低于胺碘酮，藥物相關不良反應及停藥率均較低。ATHENA研究[4]提示，決奈達隆還能夠顯著降低房顫、房撲患者的發病率和死亡率，明顯改善預后，但PALLAS研究卻提示決奈達隆會增加永久房顫患者的心血管事件風險[8]。因此本研究就決奈達隆治療房顫、房撲的有效性及安全性數據進行了Meta分析，以對決奈達隆的有效性和安全性做一綜合評估。

3.1 決奈達隆治療房顫、房撲的有效性分析本研究發現，與安慰劑比較，決奈達隆能顯著降低房顫、房撲的復發率。DIONYSOS研究中，轉復竇律后房顫的復發率，決奈達隆明顯高于胺碘酮(決奈達隆為36.5%，胺碘酮為24.3%)[9]。可見，決奈達隆在預防房顫復發治療方面優于安慰劑，低于胺碘酮。此外，決奈達隆維持竇性心律的時間也顯著長于安慰劑：DAFNE中決奈達隆維持竇性心律的中位數時間為60 d，安慰劑為5.3 d；EURIDS中決奈達隆維持竇性心律的中位數時間為96 d，安慰劑為41 d；ADONIS中決奈達隆維持竇性心律的中位數時間為158 d，安慰劑為59 d。此外，決奈達隆還能顯著降低房顫、房撲時的心室率，降低值約為12次/min，顯示了良好的控制房顫、房撲心室率作用。

3.2 決奈達隆治療房顫、房撲的安全性分析與安慰劑相比，決奈達隆會增加房顫、房撲患者心血管事件的住院率和降低總死亡率，但差異無統計學意義。具體分析發現，與決奈達隆相關的心血管事件增加主要與患者有永久性房顫相關。因此，決奈達隆用于陣發性和持續性房顫、房撲患者是安全的，決奈達隆確實能降低這部分患者的心血管事件住院率和死亡率。但有器質性心臟病的永久性房顫患者應用決奈達隆要慎重，其對于永久性房顫、房撲患者治療的安全性(尤其是對各種器質性心臟病患者)需要更多和更細致的研究來明確[10]。與安慰劑比較，決奈達隆會增加其總不良反應事件，但不會顯著增加嚴重不良反應事件。具體分析發現，主要的不良反應為消化道不良反應(如腹瀉)、感染及外周神經不良反應(如頭痛)，無甲狀腺毒性、肺臟毒性及視網膜毒性報道，致心律失常作用低[10]。

3.3 本研究的臨床意義Meta分析通過對多個同類的研究結果進行合并匯總，可以增大樣本含量，提高檢驗效能，得出更接近真實情況的分析結果。本Meta分析發現，決奈達隆對于房顫、房撲患者療效顯著且耐受良好，但要慎用于有嚴重器質性心臟病的永久性房顫患者。根據現有資料，得出了較為綜合的結論，為臨床治療提供了參考。

3.4 局限性由于Meta分析是二次研究，本身有一定的局限性，其結果的可靠性依賴于納入文獻的質量。本研究納入評價的6項RCT均存在不同程度的缺陷，歸納如下：①研究治療時間較短；②試驗組和對照組人數不一致，如納入的研究有兩項對照組人數少于干預組；③未完全使用盲法進行評價；④未報道隨機分配方案是否隱藏等；⑤各試驗中研究對象、樣本含量、用藥療程等的差異導致各結果間有一定的異質性。因此有待開展更多和更細致的研究，以得出更確切可靠的結論。

[1]Patel PD,Bhuriya R,Patel DD,et al.Dronedarone for atrial fibrillation:a new therapeutic agent[J].Vasc Health Risk Manag,2009,5: 635-642.

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[9]Le Heuzey JY,De Ferrari GM,Radzik D,et al.A short-term,randomized,double-blind,parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation:the DIONYSOS study[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2010,21(6):597-605.

[10]De Ferrari GM,Dusi V.Drug safety evaluation of dronedarone in atrial fibrillation[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(6):1023-1045.

Effectiveness and safety of dronedarone in treating Atrial fibrillation and atrial flutter:a meta-analysis.

GUO Zong-wen,WANG Dan-dan,WANG Xu-le,HUANG Cong-xin.Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of dronedarone in the treatment of atrial fibrillation(AF)and atrial flutter(AFL).MethodsAll randomized controlled trials(RCTs)examining dronedarone for the treatment of AF and AFL were retrieved from databases,including PubMed,the Cochrane Collaboration Database and Embase,from the database's initial construction to February 28,2014.After the quality of included RCTs was assessed, the Cochrane Collaboration's software RevMan 5.2 was used for meta-analysis.Results6 RCTs involving 9 377 patients were included.Meta analysis showed that,compared with placebo,dronedarone reduced recurrence of atrial fibrillation and atrial flutter[OR=0.55,95%CI(0.43,0.72),P＜0.000 01]and ventricular rate during onset of atrial fibrillation and atrial flutter[MD=-12.25,95%CI(-17.09，-7.40),P＜0.000 01].Compared with placebo,dronedarone didn't significantly increase the hospitalization rate due to cardiovascular events[OR=1.17,95%CI(0.43,3.21),P=0.76]and didn't significantly reduce all-cause mortality[OR=0.95,95%CI(0.76,1.20,P=0.67].Dronedarone was well tolerated.Compared with placebo,dronedarone increased the incidence of all adverse drug reactions[OR=1.48,95%CI (1.06,2.05)，P=0.02],but didn't significantly increase serious adverse drug reactions[OR=1.17,95%CI(0.79，1.72), P=0.43].ConclusionDronedarone is effective and well-tolerated in treating AL and AFL.Because of the limited quantity and amount of the included studies,this conclusion has to be further proved by more high-quality RCTs.

Dronedarone;Atrial fibrillation;Atrial flutter;Meta-analysis;Randomized controlled trial

R541.7+5

A

1003—6350（2014）16—2458—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0959

2014-04-14)

國家科技支撐項目課題(編號：2011BAI11B2)

通迅作者：黃從新。E-mail：huangcongxin@163.com