多西紫杉醇聯合順鉑治療晚期膀胱癌療效及不良反應觀察

邢雪花，謝賢和，盛莉，邱純

(海南省人民醫院腫瘤內科，海南海口 570311)

·臨床經驗·

多西紫杉醇聯合順鉑治療晚期膀胱癌療效及不良反應觀察

邢雪花，謝賢和，盛莉，邱純

(海南省人民醫院腫瘤內科，海南海口 570311)

目的觀察多西紫杉醇聯合順鉑治療晚期膀胱癌的療效及毒副作用。方法48例均經病理組織學或細胞學檢查證實的晚期膀胱癌，采用多西紫杉醇(多帕菲)75 mg/m2，d1，靜滴：順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天，21 d為一個周期，至少4個周期。結果48例患者中，完全緩解(CR)6例(12.5%)，部分緩解(PR)25例(52.08%)，穩定(SD)15例(31.25%)，進展(PD)2例(4.17%)，總有效率(CR+PR)64.58%(31/48)，中位生存期16.7個月，1年生存率為60.42%(29/48)，2年生存率為25%。生存質量明顯提高，占83.3%，行為狀態陽性率為42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ級疼痛消失，6例Ⅲ級，5例Ⅳ級減輕至Ⅱ級。12例(25%)體重增加≥7%。無進展生存期10.8個月。生存質量改善，毒副作用主要為白細胞下降和貧血，無治療相關死亡。結論多西紫杉醇聯合順鉑治療晚期膀胱癌有效率高，毒副作用輕，有生存優勢。

晚期膀胱癌；多西紫杉醇；順鉑；療效；副作用

膀胱癌是我國十大惡性腫瘤之一，是我國泌尿系統最常見的惡性腫瘤，有明顯的性別差異，男女比例4:1，好發于老年人，其發病率呈逐年上升趨勢。膀胱癌90%以上為移行上皮癌，其次為鱗癌、腺癌、肉瘤，極少為淋巴瘤。該病有明顯浸潤性及轉移性，發現時多為中晚期，預后差，高危患者5年生存率僅為25%～35%，以化療為主的綜合治療成為目前治療晚期膀胱癌的重要手段。我科自2007年3月至2012年4月應用以多西紫杉醇聯合順鉑化療治療晚期膀胱癌，取得良好療效。

1 資料與方法

1.1 一般材料48例患者均經細胞學證實為復發、轉移的晚期膀胱癌，其中男性39例，女性9例；Ⅲ期16例，Ⅳ期32例；年齡49～78歲，平均年齡62歲；KPS評分≥60分，預計生存期≥3個月，有可測量的客觀指標；病理類型：膀胱移行上皮癌42例，鱗癌3例，乳頭狀瘤癌變2例，未分化癌1例；組織病理學分級：G1級11例，G2級23例，G3～4級14例。其中肺轉移12例，骨轉移26例、肝轉移9例、淋巴結轉移26例、前列腺侵犯2例。21例為首治化療患者，27例曾行手術后輔助化療(化療不含多西他賽)。化療前查血常規、肝、腎功能及心電圖均正常。

1.2 治療方法國產多西紫杉醇(多帕菲、齊魯制藥廠生產)75 mg/m2，d1，靜滴60 min滴完；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，快速靜滴，21 d為一周期。應用多西紫杉醇前1 d晚上10點開始服用地塞米松7.5 mg，以后每天早上一次，連服4 d，同時予艾司唑侖2 mg睡前服改善睡眠，在用多西紫杉醇前0.5 h予苯海拉明20 mg肌注，化療前予托烷司瓊止吐，奧美拉唑抑酸，化療中行血壓檢測和心電監護。化療期間每周查血常規兩次，白細胞＜2.0×109/L者使用粒細胞集落因子(G-CSF)。治療過程中出現Ⅳ度骨髓抑制時，下一周期的用藥總量應減少20%～25%，連續應用兩個周期后評價療效。有效者化療4～6個周期。

1.3 評價標準全部患者治療前后均檢查血常規，肝、腎功能及心電圖，化療前及每兩個周期后復查盆腔彩超、CT或MRI,根據檢查結果確定可測量病灶，連續應用兩個周期后4周進行評價療效，按照WHO實體瘤療效評價標準，分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。療效需維持4周以上。客觀有效率為CR+PR。生存時期:從化療開始至死亡或末次隨訪時間。腫瘤進展時間：從化療開始至疾病進展時間。毒副作用按WHO抗癌藥物毒副反應評價標準分為0～Ⅳ度。

1.4 臨床受益療效按行為狀態評分、疼痛及體重變化來評價[1]。①行為狀態評分陰性：治療后KPS評分較治療前減少≥20分且持續時間≥4周者：陽性：對于KPS評分為60或70分的患者，治療后KPS評分較治療前增加≥20分且持續時間≥4周者；穩定：其他結果者。②疼痛緩解評分陽性：鎮痛藥用量減少≥50%；疼痛強度減輕≥50%者；陰性：其他結果者；③體重變化陽性：治療后體重較治療前增加≥7%，除外體腔積液的重量，且持續時間≥4周者；陰性：其他結果者。

1.5 隨訪采用復查及電話形式進行隨訪。從接受本次化療時間至死亡或隨訪結束，末次隨訪時間為2012年4月，至今仍有5例患者健在，隨訪率為100%。

1.6 統計學方法采用SPSS10.0統計軟件進行統計學處理，計算資料用百分率表示，無進展生存期、生存率計算采用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 臨床療效在可評價療效的48例患者中，完全緩解(CR)6例(12.5%)，部分緩解(PR)25例(52.08%)，穩定(SD)15例(31.25%)，進展(PD)2例(4.17%)，總有效率(CR+PR)為64.58%(31/48)，見表1。

表1 TP方案治療晚期膀胱癌療效(例)

2.2 生存時間中位生存期16.7個月，無進展生存期(PFS)10.8個月。1年生存率為60.42%(29/48)，2年生存率為25%(12/48)。

2.3 毒副作用主要毒副作用為骨髓抑制，白細胞下降Ⅲ/Ⅳ度分別為12.50%和8.33%，貧血發生率為41.67%，血小板下降Ⅲ/Ⅳ度分別為4.17%和 0；有2例因白細胞下降出現發熱，經予G-CSF治療后好轉。非血液學毒性輕微：消化道反應輕，主要表現為Ⅰ～Ⅱ度惡心，Ⅲ/Ⅳ度分別為14.58%和2.08%，經補液及加強止吐后緩解，不影響下一周期治療；出現過敏反應占2.08%，主要表現為輕微的顏面潮紅，皮膚騷癢，抗過敏處理后緩解；肝功能改變占16.67%，表現輕度轉氨酶升高：水鈉潴留占6.25%，為輕度雙下肢、眼瞼浮腫，口服利尿后緩解；周圍神經毒性主要為雙下肢末梢稍發麻，不影響生活，予每天兩次溫水泡腳及腺苷古胺治療后改善，脫發情況較輕，腎功能損害少，予加強補液及利尿后恢復，心律失常少見，主要為心律增快，服用美托樂爾后正常，腹瀉少見，服用蒙脫石散劑后改善，未見靜脈炎，見表2。

表2 TP方案治療晚期膀胱癌毒副反應[例(%)]

2.4 臨床受益療效48例患者治療后2個月，40例患者全身癥狀明顯改善，生存質量明顯提高，占83.3%，有25例患者KPS評分較治療前提高20分以上，行為狀態陽性率為42.18%，25例疼痛患者中有13例Ⅰ、Ⅱ級疼痛消失，6例Ⅲ級，5例Ⅳ級減輕至Ⅱ級。28例(58.33%)體重穩定，12例(25%)體重增加≥7%，8例(16.67%)體重下降≥7%。

3 討論

多西他賽是一個半合成的紫杉類衍生物，具有強大的細胞毒性作用。它通過促小管聚合成穩定的微管并抑制其解聚使游離小管的數量顯著減少，從而抑制腫瘤細胞的分裂。它對腫瘤細胞周期的阻滯作用已得到公認，在G2、M期阻滯后，大部分細胞死亡，目前科學已證實細胞死亡方式有壞死和凋亡，且誘導細胞凋亡可能是化療藥物抗腫瘤作用的一個重要機制，bel-2蛋白是一種凋亡抑制劑，多西紫杉醇是一種有效的bel-2鱗酸化誘導劑，由于它破壞了微管的完整性，導致bel-2鱗酸化，從而誘導bel-2蛋白過度表達實體瘤細胞凋亡[2]。

順鉑為鉑的金屬絡合物，主要作用靶點為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內交鏈，形成DDP-DNA復合物，干擾DNA復制，或與核蛋白及胞漿蛋白結合。屬周期非特異性藥，注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱等。主要由腎排泄，通過腎小球過濾或部分由腎小管分泌。為治療多種實體瘤的一線用藥。目前體內和體外試驗的結果均證實多西紫杉醇與鉑類聯合應用有相互協同和相加作用，Ⅲ期臨床研究已表明，以順鉑為主的聯合化療是改善膀胱癌生存期的有效療法[3]。本組應用順鉑與多西紫杉醇聯合治療晚期膀胱癌，總有效率為64.58%，中位生存期16.7個月，無進展生存期10.8個月。1年生存率為60.42%(29/ 48)，2年生存率為25%(12/48)。其主要毒性為骨髓抑制，消化道反應及周圍神經毒性，但發生率較低，經處理后均恢復，無相關死亡發生。

以往M-VAC方案(甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素、順鉑)被認為是治療晚期膀胱癌的標準方案，其有效率可達50%～70%，但毒副作用較大，尤其老年患者難以接受[4]，該方案逐漸被吉西他濱聯合鉑類方案取代。

張治業等[5]報道應用吉西他濱與奧沙利鉑聯合化療治療晚期膀胱癌，總有效率為43.37%，Ⅲ～Ⅳ度白細胞和血小板下降率為21.43%和33.92%。Ⅲ～Ⅳ度消化道反應發生率為28.57%。本組多西他賽加順鉑在療效與毒副反應方面均顯示優勢，順鉑分3 d用藥，消化道反應明顯下降，Ⅲ～Ⅳ度消化道反應發生率為16.67%，且費用方面也明顯低于吉西他濱與奧沙利鉑組。

陳勇等[6]報道應用吉西他濱聯合順鉑治療晚期膀胱癌，總有效率為48.5%，中位生存期18個月，中位治療進展時間11個月，1年生存率為58%，2年生存率為28%，Ⅲ/Ⅳ度血小板減少癥占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少癥占27.3%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少占18.2%，Ⅲ/Ⅳ度貧血占9.1%，Ⅲ/Ⅳ度惡心、嘔吐6例占18.2%[6]。本研究運用多西他賽聯合順鉑，有效率為64.58%，較陳勇等[6]報道的總有效率(48.5%)明顯增高，中位生存期、中位治療進展時間、1年生存率及2年生存率相仿，血液毒性、消化道反應明顯減少，無Ⅳ度血小板下降及重度貧血，水鈉潴留及神經毒性均較輕，臨床療效明顯增高。

綜上所述，多西紫杉醇聯合順鉑治療晚期膀胱癌療效確切，其優點是生存期長，毒性低，順鉑小劑量分次應用，不需水化，對消化道反應小，骨髓抑制輕，尤其對于年紀大，不能耐受水化的患者同樣適用。且費用較低，生存質量提高，故其有更高的臨床應用價值，值得進一步臨床研究及推廣。

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[2]彭磊,王臻,王慶良.多西紫杉醇誘導骨肉瘤凋亡的實驗研究[J].中華腫瘤雜志,2001,23(3):190-192.

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R737.14

B

1003—6350（2014）16—2416—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0941

2013-07-08)

謝賢和。E-mail：13907552506@139.com