不同劑量希羅達維持性治療晚期鼻咽癌的臨床研究

譚潔媚，李明毅，梁穎

（1.江門市中心醫(yī)院中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529000；2.中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，廣東江門 529000)

不同劑量希羅達維持性治療晚期鼻咽癌的臨床研究

譚潔媚1，李明毅1，梁穎2

（1.江門市中心醫(yī)院中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529000；2.中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，廣東江門 529000)

目的探討應(yīng)用不同劑量希羅達維持性治療晚期鼻咽癌的療效及不良反應(yīng)。方法120例確診晚期鼻咽癌患者隨機分為三組，每組40例。對照組患者應(yīng)用紫杉醇135 mg/m2+順鉑80 mg/m2，d1，每3周為一個周期，連用4個周期。高劑量維持組患者應(yīng)用紫杉醇135 mg/m2+順鉑80 mg/m2，d1，每3周為一個周期，連用4個周期；爾后應(yīng)用希羅達1 000 mg/m2bid，d1～14，進行維持治療直至疾病進展。低劑量維持組患者應(yīng)用紫杉醇135 mg/m2+順鉑80 mg/m2，d1，每3周為一個周期，連用4個周期；爾后應(yīng)用希羅達1 000 mg/m2qd，d1～14，進行維持治療直至疾病進展。結(jié)果120例均可評價療效。對照組、高劑量維持組和低劑量維持組的有效率分別為45.0%(18/40)、50%（20/40）和47.5%(19/40)；中位進展時間分別為(5.650±0.207)個月、(8.900±0.849)個月和(8.400± 1.684)個月；中位生存時間分別為(11.3±0.434)個月、(17.8±1.641)個月和(16.9±3.422)個月；1年生存率分別為27.5%(11/40)、70.0%(28/40)和52.5%(21/40)。三組患者的有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但1年生存率、中位進展時間和中位生存時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。高劑量維持組和低劑量維持組在惡心/嘔吐等胃腸道反應(yīng)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而在血液毒性和手足綜合征方面則差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論口服希羅達維持治療晚期鼻咽癌療效佳，并且在毒副反應(yīng)上，低劑量明顯較高劑量消化道反應(yīng)輕，應(yīng)用方便，利于長期使用。

晚期鼻咽癌；藥物療法；希羅達；維持治療；抗腫瘤藥；多劑聯(lián)用

鼻咽癌是在中國南方頻發(fā)的最主要的惡性腫瘤之一，由于其解剖位置的特殊性及其對放射線的敏感性較高，首選根治性治療方法是放射治療；發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移是引起單純化療失敗的首要因素；目前臨床優(yōu)先采用全身化療為主的綜合療法來處理放化療后引起的復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌；含鉑化療方案平均無進展時間為5～7個月，1年生存率為45%～65%[1]，于緩解時間較短，為此臨床治療過程中必須尋求療效更佳的化療方案。本文通過研究應(yīng)用不同劑量希羅達維持性治療晚期鼻咽癌的療效及不良反應(yīng)，探討新的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2008年1月至2010年12月于本院進行治療的晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。入選標準：①經(jīng)病理或細胞學(xué)確診為鼻咽癌；②影像學(xué)等檢查確診有遠處轉(zhuǎn)移病灶；③有可評價療效的客觀腫瘤指標；④無明顯化療禁忌證；⑤患者知情并同意接受治療。除骨轉(zhuǎn)移病灶外無其他可測量病灶者不能入組。共有120例患者入組，將其隨機分為對照組、高劑量維持組和低劑量維持組各40例，三組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 治療方法對照組應(yīng)用紫杉醇135 mg/m2+順鉑80 mg/m2d1，每3周為一個周期，連續(xù)4個周期。高劑量維持組患者應(yīng)用紫杉醇135 mg/m2+順鉑80 mg/m2d1，同樣以3周為一個周期，連續(xù)4個周期后采用希羅達維持治療，1 000 mg/m2bid，d1～14。低劑量維持組患者應(yīng)用紫杉醇135 mg/m2+順鉑80 mg/m2d1，每3周為一個周期，連續(xù)4個周期，后應(yīng)用希羅達進行維持治療，1 000 mg/m2qd，d1～14。

表1 三組患者的臨床資料比較（例）

1.3 療效評價根據(jù)近期WHO實體瘤客觀療效評定標準來評價[2]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，(CR+PR)%為有效率。毒性作用按照WHO統(tǒng)一的評價標準[3]分為5個級別：0 (無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)。腫瘤進展時間(TTP)是指從化療開始直至腫瘤出現(xiàn)進展的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)雙份錄入計算機后進行校對復(fù)核。采用Kaplan-Meier(K-M)法、壽命表法計算中位生存期，繪制生存函數(shù)曲線。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型對本項目中患者的年齡、性別、腫瘤分期、腫瘤的體表面積、既往治療、治療方案等多因素對于生存率或生存時間的影響進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗和精確概率法，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用兩兩配對的t檢驗和組內(nèi)前后配對t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 高劑量維持組和低劑量維持組患者的毒副反應(yīng)[例（%）]

2 結(jié)果

2.1 三組患者的近期療效比較120例患者均謹遵方案中的要求完成4個周期的化療，故均可評價其療效。對照組、高劑量維持組和低劑量維持組的有效率分別為45.0%(18/40)、50%(20/40)和47.5% (19/40)；中位進展時間分別為(5.650±0.207)個月、(8.900±0.849)個月和(8.400±1.684)個月；中位生存時間分別為(11.3±0.434)個月、(17.8±1.641)個月和(16.9± 3.422)個月；1年生存率分別為27.5%(11/40)、70.0% (28/40)和52.5%(21/40)。三組患者的有效率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但三組患者的1年生存率、中位進展時間和中位生存時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見圖1。

圖1 三組患者的生存曲線比較

2.2 毒副反應(yīng)高劑量維持組和低劑量維持組在惡心/嘔吐等胃腸道反應(yīng)方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而在血液毒性以及手足綜合征方面差異則均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

3 討論

鼻咽癌是廣東地區(qū)常見、特有惡性腫瘤，具有明顯地域性及遺傳性，目前的放射治療技術(shù)的發(fā)展使得早中期鼻咽癌患者取得治愈成為可能，但是由于本病發(fā)病初期的隱匿性，較多患者就診時已經(jīng)發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移，一旦患有鼻咽癌，其復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移療效將會顯著下降。患者放化療后復(fù)發(fā)或是遠處轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌對化療相對敏感，常用方案為含紫杉類及鉑類方案全身化療，研究顯示，國內(nèi)外臨床研究均采用紫杉醇與鉑類聯(lián)合用藥治療晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，其短期有效率可高達73.33%[4]，但是該方案容易產(chǎn)生耐藥性而影響療效，遠期效果極差[5]。該類晚期患者經(jīng)4～6個周期化學(xué)治療后，目前標準后續(xù)治療是觀察及營養(yǎng)支持治療，未有更進一步的標準療法。其中有部分學(xué)者持有后續(xù)靜脈化療的觀點，但無論是采用原有的一線藥物還是改用新開發(fā)藥物，一旦治療周期超過6個周期均被認為是沒有治療意義，同時也可能因其毒副作用大反而縮短患者的生存時間。因此，尋找新的更有效的化療組合方案是目前提高療效的關(guān)鍵。

獲益于現(xiàn)代維持治療理論建立[6-7]，有研究指出接受指定療程化療后的患者當(dāng)腫瘤達到最大控制時繼續(xù)接受適當(dāng)維持藥物治療，若不發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，那么維持類藥物的治療將會持續(xù)較長時間或直到病情出現(xiàn)進展，從而達到最大的腫瘤緩解和最長的生存。維持藥物可選用不同的有效的并且相對低毒副作用、非交叉耐藥的藥物，或是延續(xù)選擇誘導(dǎo)治療時用的藥物。Goldie and Coldman假設(shè)是維持治療的理論基礎(chǔ)，該假設(shè)主要觀點為在疾病早期使用非交叉耐藥的藥物能夠在耐藥性產(chǎn)生之前使腫瘤細胞大量致死，在鞏固治療期應(yīng)采用藥效最強的藥物從而達到最大治療效果[8]。希羅達是一種口服型的腫瘤內(nèi)激活5-FU前體藥物，其代謝原在腫瘤組織中集聚從而起到對正常組織副作用很小、對腫瘤具有選擇性細胞毒副作用。不同劑量希羅達治療的療效、副反應(yīng)的對比值得研究。Chua等[9]采用希羅達對鉑類治療無效或耐藥的頭頸部鱗癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，其有效率高達23%以上。也有研究表明對經(jīng)過一線化療治療后的晚期鼻咽癌患者來說，使用一定劑量的卡培他濱維持治療有良好的安全性及有效性[10]；同時應(yīng)用低劑量希羅達維持治療晚期非小細胞肺腺癌患者也取得了較好的療效[11]。本研究正是基于上述情況選用希羅達作為維持用藥，研究不同劑量的希羅達維持治療的療效及不良反應(yīng)，探討晚期鼻咽的治療新方法。

本研究結(jié)果顯示120例患者均可進行療效評價。其中，對照組、高劑量維持組、低劑量維持組的1年生存率、中位進展時間、中位生存時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但有效率間的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在胃腸道反應(yīng)，如惡心嘔吐方面，低劑量維持組和高劑量維持組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而在其他方面，如血液毒性/手足綜合征方面，二者差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。低劑量維持組毒副反應(yīng)明顯較高劑量組低，顯示該組患者更能耐受維持治療。在臨床上同樣反應(yīng)了該項事實，患者由于毒副作用較輕，更易于堅持長期治療，腫瘤控制較好，或者表現(xiàn)為腫瘤發(fā)展較緩慢，生存期改善。因此，低劑量維持組無論1年生存率、還是中位進展時間、中位生存時間上都較其他兩組有明顯優(yōu)勢。提示患者的維持性治療與希羅達是否達到治療劑量無關(guān)，而是在低劑量情況下，毒副反應(yīng)決定療程的長短，決定生存期的長短，更多療程的維持治療，并且可以獲得顯著延長的中位生存時間/中位進展時間。在本研究觀察過程中同時發(fā)現(xiàn)，除了CR/PR/SD之外，在臨床上出現(xiàn)輕度進展的患者繼續(xù)服用希羅達與立刻停用者比較，前者顯示出中位生存期更長的趨勢，提示希羅達此時對腫瘤仍有一定的抑制作用，與現(xiàn)代理論中與瘤共存等理論較為符合。

綜上所述，低劑量希羅達臨床上用于晚期鼻咽癌維持治療，可明顯延長其中位生存時間，無不能耐受的毒副作用，其具有低毒且安全、使用方便、易于臨床推廣及長期應(yīng)用等特點，為晚期鼻咽癌提供了新的化療方法，可以推廣使用。

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Clinical study on different dose of capecitabine in the maintenance treatment for patients with advanced nasopharyngeal carcinoma.

TAN Jie-mei1,LI Ming-yi1,LIANG Ying2.1.Department of Oncology,Jiangmen Hospital of Sun yat-sen University,Jiangmen 529000,Guangdong,CHINA;2.Department of Internal Medicine,Cancer Center of Sun yat-sen University,Jiangmen 510060,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the efficacy and adverse effects of different dose of capecitabine in the maintenance treatment for patients with advanced nasopharyngeal carcinoma.MethodsOne hundred and twenty patients with advanced nasopharyngeal carcinoma were randomized into three groups evenly.In control group,patients were given Taxol 135 mg/m2plus Cisplatin 80 mg/m2d1,which were repeated every three weeks and totally for four cycles.In high dose maintanance group,patients were given Taxol 135 mg/m2plus Cisplatin 80 mg/m2d1,which were repeated every three weeks and totally for four cycles,then Capecitabine maintenance treatment was carried out with1 000 mg/m2bid for 14 days.In low dose maintance group,patients were given Taxol 135 mg/m2d1 plus Cisplatin 80 mg/m2d1,which were repeated every three weeks and totally for four cycles and Capecitabine maintenance treatment was then carried out with 1 000 mg/m2qd for 14 days.ResultsAll 120 patients involved had evaluable lesions. The PR+CR rates of control group,high dose maintance group and low dose maintance group were 45.0%(18/40), 50%(20/40)and 47.5%(19/40)respectively.The ratios of TTP of those three groups were(5.650±0.207)months, (8.900±0.849)months and(8.400±1.684)months respectively,and the ratios of MST were(11.3±0.434)months, (17.8±1.641)months,and(16.9±3.422)months respectively.One-year survival rates of the three groups were 27.5% (11/40),70.0%(28/40)and 52.5%(21/40)respectively.There were no significant differences among the three groups in PR+CR rate(P＞0.05),while there were significant differences among the three groups in one-year survival rate, TTP and MST(P＜0.05).For the toxicity,there was significant difference between high dose maintanance group and low dose maintanance group in gastrointestinal reaction,while there were no significant differences in hematological toxicity or hand-foot syndrome(P＜0.05).ConclusionFor patients with advanced nasopharyngeal carcinoma,the efficacy of Capecitabine maintenance treatment is good.The gastrointestinal toxicity of low dose group is milder than that of high dose one.Low dose Capecitabine maintenance treatment is convenient for long-term use.

Advanced nasopharyngeal carcinoma;Drug therapy;Capecitabine;Maintenance treatment;Antineoplastic agents;Multiple agents combination

R739.63

A

1003—6350（2014）16—2362—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0923

2014-5-05-20)

譚潔媚。E-mail：wulilanmao@163.com