骨髓脂肪的生物學功能及其與骨密度的關系研究進展

盛佳智，弓臘梅，胡 敏

(1.四川文理學院體育學院，四川 達州 635000；2.廣州體育學院運動健康系，廣東 廣州 510500)

·綜 述·

骨髓脂肪的生物學功能及其與骨密度的關系研究進展

盛佳智1*，弓臘梅2*，胡 敏2

(1.四川文理學院體育學院，四川 達州 635000；2.廣州體育學院運動健康系，廣東 廣州 510500)

近年來研究表明骨髓脂肪在不同的年齡段、不同的營養狀況呈現不同的功能，其與骨密度的關系也呈現不一致性，且不同人群其含量變化趨勢有差異。本文就骨髓脂肪與骨密度的關系及其潛在的生物學功能進行綜述。

骨髓脂肪；骨密度；脂肪堆積

骨髓脂肪是骨髓微環境的重要組成部分，然而它的功能我們還是不清楚的。骨髓脂肪細胞、成骨細胞共同來源于骨髓基質細胞，二者存在基因同源性，在一定的條件下可以相互轉分化[1]。在人體生長發育與衰老過程中骨髓會逐漸由紅骨髓轉變成為黃骨髓，即骨髓脂肪化，其本質是骨髓中脂肪細胞增多。骨髓脂肪細胞對造血微環境具有負調節作用，能抑制骨髓造血、抑制造血重建時造血干細胞在骨髓中的植入[2]。脂肪細胞來源于間充質干細胞，其分化過程經歷了間充質干細胞、成脂肪細胞、前體脂肪細胞、不成熟脂肪細胞和成熟脂肪細胞幾個階段[3]。骨髓脂肪細胞具有和其他基質細胞有關的功能，如在部分血細胞成熟過程中起支持細胞作用，在骨形成中起成骨細胞作用[4]，主要在未成年階段(比如青春期和青春前期等)[5]。前體脂肪細胞在人胚胎發育的后期開始分化為脂肪組織，但其主要分化過程在出生后進行[5]。許多研究表明；骨髓脂肪細胞和成骨細胞之間可以相互轉換[1]，影響骨髓基質細胞向成骨或者成脂分化的途徑主要有(1)hh-BMPs途徑；(2)核激素受體途徑；(3)G蛋白偶聯受體途徑；(4)縫隙接合通信途徑；(5)有絲分裂原激活蛋白激酶信號通路途徑[6]。

最新的研究顯示骨髓脂肪與骨密度[7]、骨的完整性負相關[8]，因此，其可能是骨轉化的一種重要調控器。本文的重點是討論骨髓脂肪的生物學功能、與年齡以及骨密度的關系。因此，將來的動物實驗和人體研究將對較好的理解骨髓脂肪的生理角色和臨床應用更為必要。

1 骨髓脂肪的特征、測量方法和測試部位

1.1 特征 雖然骨髓脂肪來源于白色脂肪組織，卻具有褐色脂肪組織的特征，骨髓脂肪具有特色的表現型，即白色脂肪組織和褐色脂肪組織，然而褐色脂肪組織為其標志物，由于年齡和2型糖尿病引起的褐色脂肪組織下降，有助于骨髓造血環境的負改變，支持骨重建和紅細胞生成[9-10]。

1.2 骨髓脂肪的測量方法和測試部位 使用磁共振波譜分析，非侵襲性的精確量化髓質的脂肪組織含量以脂滴/水的形式[11]，也有研究使用T1-W磁共振測試的[12-13]。在測試方法上的爭論，允許他們在較大的范圍內測量骨髓脂肪，使用CT定量評價骨髓中的脂肪也是可行的方法[14]，最重要的是，這些方法都有相似的發現。在測試部位上眾多研究測試的為腰椎[12]，也有測試部位在骨盆和全身，以及股骨[15]等處。

2 不同人群的骨髓脂肪

2.1 健康人群的骨髓脂肪 對于健康人群的研究，表明不論男性還是女性，骨髓脂肪含量均隨著年齡的增長而增加，白色脂肪組織與骨密度的關系依從于位點作用。內臟脂肪組織在青少年和成年群體中與骨密度呈負相關[12]，然而，對于肥胖的青少年，皮下脂肪組織與骨密度正相關[10]；在高加索女人這個群體中，骨髓脂肪與骨密度呈負相關[16]；在亞、非和拉美的男性和中年女性(38～52歲)人群中也是這種趨勢，這種相關關系在年輕和年老的群體也同樣存在[17]。Wren等[15]研究顯示：在兩組年輕的個體(小于25歲)和年長的男女(大于55歲)中股骨皮質骨骨密度與骨髓脂肪呈負相關。然而：骨密度與骨髓脂肪的關系是復雜的，不是單一的負相關關系。比如：在青春發育期，骨髓脂肪與骨密度均增加[4]。暗示：不同的過程并不一直相伴相反的模式。相似的，雖然男性骨髓脂肪高于女性，但男性依然具有相當高的骨量。

2.2 特殊人群的骨髓脂肪 與普通體重正常的健康對照組相比，神經性厭食的個體具有較高的骨髓脂肪含量[18]，肥胖人群也具有較高的骨髓脂肪含量，且骨髓脂肪與內臟脂肪呈正相關，與胰島素樣生長因子1呈負相關。這暗示內臟脂肪對骨健康的有害影響可能部分通過胰島素樣生長因子1介導來調控骨髓脂肪與骨家族的關系，而骨髓脂肪在這個過程中起到什么作用是未知的[18]。

臨床的研究描述：1型糖尿病顯著的特征為較低的骨量，較高的骨折發病率，雖然其中的機制還不清楚[19]。最近的研究發現：與健康對照組比較，1型糖尿病患者骨髓脂肪含量沒有顯著不同。骨髓脂肪含量與代謝性疾病也沒有發現顯著相關[19]。因此，目前不清楚的是骨髓脂肪是否在糖尿患者的骨量流失過程中起到核心作用。進一步的研究需要調查1型糖尿患者的骨密度與骨髓脂肪含量之間的關系。在患有2型糖尿病的絕經期超重婦女群體中，骨髓脂肪含量與骨密度顯著呈負相關，一個借助CT的研究發現，患有2型糖尿病的絕經期超重婦女，骨髓脂肪含量可能影響或者被糖控制或者影響[19]。

3 骨髓脂肪組織潛在的功能

目前對于骨髓脂肪功能的認識還是很有限的，幾乎沒有專門的數據表明骨髓脂肪組織、成骨組織或者造血增生方面的獨立作用[20]。Naveiras等[9]認為骨髓脂肪細胞負調控造血微環境]。Baker等[21]對大鼠運用跑臺模型，證實耐力運動顯著降低了成年雄性C57BL/6大鼠股骨骨髓腔脂肪含量，增加了造血成分。而人體骨髓脂肪分泌的瘦素又可以通過交感神經系統來調控骨的形成，這支持Elefteriou等[22]和Takeda等[23]的研究結論，這里就有一個假設，通過對瘦素水平的調節從而進一步調控造血增生是一件值得思考的事情。另外Gevers等[24]發現生長激素在骨髓脂肪上有特殊的作用，而不是簡單地調控骨和脂肪的代謝，且認為骨髓脂肪譜系對于生長激素是一個靶，且具有主要的作用，生長激素獨立的降脂作用，提供更重要的激素提供局部的高能代謝。而Bathija等[25]更早地支持骨髓脂肪更多的涉及到造血過程，而不是能量代謝。

在和骨骼的關系方面的研究，筆者已經注意到(提示)在成骨作用降低和脂肪組織的浸入之間存在很強的相關性，這被Takeda等[23]和Schellinger等[26]證實。這些數據產生了一系列批判性的問題，尤其是骨髓脂肪在調控脂肪分化和功能方面的角色。

4 骨髓脂肪與年齡、骨密度的關系

4.1 骨髓脂肪含量與年齡 在人類，骨髓脂肪隨著年齡的增長而增加，同時下降的荷爾蒙可能歸因于這一因素。在動物模型，C57BL/6大鼠是一種頻繁勞損的研究模型，大于20個月的大鼠，在其遠側股骨和近側脛骨聚積了骨髓脂肪，而不是在椎骨，鑒于這一點，這是一種與年齡相關的骨小梁骨量下降，而不是皮質骨骨密度下降。Syed等[27]通過研究發現補充雌激素可以防止(阻止)切除卵巢大鼠的骨髓脂肪組織過多，這些發現主要體現在絕經期且補充雌激素的女性個體上。Justesen等[28]研究發現隨著年齡的增長，骨髓脂肪/總骨體積比值增加，且與年齡顯著正相關(r=0.53，P＜0.001；n=53)。在白種女性人群，骨盆骨髓脂肪含量亦隨著年齡增長[13]。

4.2 骨髓脂肪含量與骨密度 Bredella等[29]對神經性厭食的成年女性調查發現，骨髓脂肪與骨密度負相關。一項比較10名神經性厭食和10名健康的對照組研究(年齡等相匹配)，在椎骨和股骨處的骨髓脂肪含量與腰椎和臀部的骨密度負相關，并且控制有無月經之后，那些關系依然顯著。在對肥胖的女性研究發現，腰椎4骨髓脂肪與骨小梁骨密度負相關。Justesen等[28]在對骨質疏松的群體研究發現骨小梁體積/總體積與骨髓脂肪/總骨體積負相關，或者骨髓脂肪與骨密度負相關[13]，不論是在男性還是女性，都表現出這種結果[17]。

關于對冠狀動脈疾病群體在此方面的研究，認為骨盆、腰椎處的骨髓脂肪與腰椎骨密度負相關[12]，同時，不論是在1型還是在2型糖尿病，均被證實骨髓脂肪含量與骨密度負相關[19]。在健康的群體，眾多研究(包含我們的前期研究)顯示骨髓脂肪與骨密度負相關，具體見表1。然而，Newton等[4]對青春期前期的25名黑人和34名白人女性研究發現，骨髓脂肪與總骨量正相關，這也說明在不同的階段，骨髓脂肪的作用以及與骨量，骨密度的關系是不同的。

表1 支持骨髓脂肪與骨密度負相關的研究()

表1 支持骨髓脂肪與骨密度負相關的研究()

文獻Justesen et al.[28]年份2001樣本79 Shen et al.[13]200756組成骨質疏松：26，女對照組(31女22男) 56女年齡(歲) 70±3 65±3 47.4±7.6 Di Iorg iet al.[17]2008255女126/男129 BMI(kg/m2) 23±4 26±1 24.3±4.2其他特征骨質疏松17.9±1.9/18.3±1.8 Bredella et al.[29]200920女 實驗組10/對照組10 24.2±4.4/23.3±3.7無無29.8±7.6/29.2±5.2 Di Iorgi et al.[14]20103939女17.2±1.4 Wren et al.[15]201117 Shen et al.[12]2012560 Slade et al.[19]201228 Min Hu et al.[7]201425年輕組：5女/3男年長組：3女/6男年輕組：(98男/180女)年長組：(82男/198女)男：13(5對照/8患病)女：15(7對照/8患病) 25男(14摔跤/11普通對照) 17.6±1.0/21.9±1.7神經性厭食癥23.4±3.1無無無1型糖尿病主要結果骨小梁體積/總體積與骨髓脂肪/總骨體積負相關全身骨髓脂肪與骨密度負相關骨髓脂肪與腰椎和大腿骨密度負相關L4腰椎骨髓脂肪與骨密度負相關骨髓脂肪與皮質骨面積負相關股骨處骨髓脂肪與皮質骨骨密度負相關骨盆，腰椎處的骨髓脂肪與腰椎骨密度負相關骨髓脂肪與骨密度負相關21.1±2.4 62.6±4.2 29.4±5.8/30.3±5.3 58.4±13./57.1±13.9 36±14/37±12 38±13/40±12 22.9±3.4/22.4±1.6 22.9±2.6 27.1±5.3 25.2±3.7/26.2±6.2 26.2±3.9/27.4±5.4 26.2±3.7/27.7±4.2 22.0±3.0/24.0±5.2 23.2±1.5/21.1±2.3健康群體 腰椎2～4骨髓脂肪含量與腰椎骨密度負相關

在運動能否降低骨髓脂肪含量方面的動物模型[25]，對大鼠運用跑臺訓練，證實耐力運動顯著降低了成年雄性C57BL/6大鼠股骨骨髓腔脂肪含量，增加了造血成分。王穎捷等[30]也取得了類似的發現。在人體實驗方面，Casazza等[31]報道了每周訓練3次，每次20 min，為期10周的中等強度訓練，發現運動顯著降低了發育期青少年的骨髓脂肪含量，增加了全身骨量。

5 結 論

骨髓脂肪在不同的年齡段其呈現生理功能是不同的，與骨密度的關系也是不一致的，在不同的人群其含量變化趨勢有差異。不論是動物實驗還是人體測試，大都揭示了骨髓脂肪組織與骨密度負相關。即骨髓脂肪含量越高，骨密度越低，發生骨折的可能性越大。不同的人群及營養狀況，骨髓脂肪與身體成分的關系是不一致的。理解骨髓脂肪的功能和它的調控激素，對理解它在骨骼的完整性與骨髓脂肪在造血調控以及骨流失的病理學中的關系起著至關重要的作用。

[1]康鵬德,裴福興,楊 靜,等.骨髓脂肪細胞向成骨細胞的轉分化[J].中國組織工程研究與臨床康復,2011,15(1):17-22.

[2]劉革修,陳小宇,祝愛珍,等.脂肪細胞分化機制與骨髓造血微環境調控[J].暨南大學學報(醫學版),2012,32(2):116-120.

[3]龐衛軍,李 影,盧榮華,等.脂肪細胞分化過程中的分子事件[J].細胞生物學雜志,2005,27(5):497-500.

[4]Newton AL,Hanks LJ,Davis M,et al.The relationships among total body fat,bone mineral content and bone marrow adipose tissue in early-pubertal girls[J].Bone Key Reports,2013,10(2):315.

[5]欒晨光.骨髓基質中脂肪細胞的作用[J].國外醫學:創傷與外科基本問題分冊,1997,18(2):103-105.

[6]余利鵬,羅永湘.骨髓脂肪細胞與骨代謝[J].國外醫學·骨科學分冊,2003,24(3):162-65.

[7]Min H,Jiazhi S,Zhuang K,et al.Magnetic resonance imaging and dual energy x-ray absorptiometry of the lumbar spine in professional wrestlers and untrained men[J].The Journal of Sports Medicine and Physical Fitness,2014,54(4):505-510.

[8]Rosen CJ,Ackert-Bicknell C,Pablo RJ,et al.Marrow fat and the bone microenvironment:developmental,functional,and pathological implications[J].Critical reviews in eukaryotic gene expression, 2009,19(2):109-124.

[9]Naveiras O,Nardi V,Wenzel PL,et al.Bone-marrow adipocytes as negative regulators of the haematopoietic microenvironment[J].Nature,2009,460(7252):259-263.

[10]Liu LF,Shen WJ,Ueno M,et al.Characterization of age-relatedgene expression profiling in bone marrow and epididymal adipocytes[J].BMC genomics,2011,12:212.

[11]Schellinger D,Lin CS,Fertikh D,et al.Normal lumbar vertebrae: anatomic,age,and sex variance in subjects at proton MR spectroscopy—initial experience1[J].Radiology,2000,215(3):910-916.

[12]Shen W,Scherzer R,Gantz M,et al.Relationship between MRI-measured bone marrow adipose tissue and hip and spine bone mineral density in African-American and Caucasian Participants:The CARDIA Study[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism, 2012,97(4):1337-1346.

[13]Shen W,Chen J,Punyanitya M,et al.MRI-measured bone marrow adipose tissue is inversely related to DXA-measured bone mineral in Caucasian women[J].Osteoporosis international,2007,18 (5):641-647.

[14]Di Iorgi N,Mo AO,Grimm K,et al.Bone acquisition in healthy young females is reciprocally related to marrow adiposity[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2010,95(6):2977-2982.

[15]Wren TA,Chung SA,Dorey FJ,et al.Bone marrow fat is inversely related to cortical bone in young and old subjects[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2011,96(3):782-786.

[16]Shen W,Chen J,Punyanitya M,et al.MRI-measured bone marrow adipose tissue:changes during weight loss and its relationship with DXA-measured bone mineral[J].FASEB,2007,21:831.

[17]Di Iorgi N,Rosol M,Mittelman SD,et al.Reciprocal relation between marrow adiposity and the amount of bone in the axial and appendicular skeleton of young adults[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2008,93(6):2281-2286.

[18]Russell M,Mendes N,Miller KK,et al.Visceral fat is a negative predictor of bone density measures in obese adolescent girls[J]. Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2010,95(3): 1247-1255.

[19]Slade JM,Coe LM,Meyer RA,et al.Human bone marrow adiposity is linked with serum lipid levels not T1-diabetes[J].Journal of Diabetes and Its Complications,2012,26(1):1-9.

[20]Fazeli PK,Horowitz MC,MacDougald OA,et al.Marrow fat and bone—new perspectives[J].Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism,2013,98(3):935-945.

[21]Baker JM,De Lisio,Parise G.Endurance exercise training promotes medullary hematopoiesis[J].FASEB J,2011,25(12): 4348-4357.

[22]Elefteriou F,Ahn JD,Takeda S,et al.Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART[J].Nature, 2005,434(7032):514-520.

[23]Takeda S,Elefteriou F,Levasseur R,et al.Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system[J].Cell,2002,111 (3):305-317.

[24]Gevers EF,Loveridge I,Robinson C.Bone marrow adipocytes:a neglected target tissue for growth hormone[J].Endocrinology,2002, 143(10):4065-4073.

[25]Bathija A,Davis S,Trubowitz S.Bone marrow adipose tissue:response to acute starvation[J].American Journal of Hematology, 1979,6(3):191-198.

[26]Schellinger D,Lin CS,Lim J,et al.Bone marrow fat and bone mineral density on proton MR spectroscopy and dual-energy X-ray absorptiometry:their ratio as a new indicator of bone weakening[J].American Journal of Roentgenology,2004,183(6): 1761-1765.

[27]Syed FA,Oursler MJ,Hefferanm TE,et al.Effects of estrogen therapy on bone marrow adipocytes in postmenopausal osteoporotic women[J].Osteoporosis International,2008,19(9): 1323-1330.

[28]Justesen J,Stenderup K,Ebbesen EN,et al.Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging and in patients with osteoporosis[J].Biogerontology,2001,2(3):165-171.

[29]Bredella MA,Fazeli PK,Miller KK,et al.Increased bone marrow fat in anorexia nervosa[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(6): 2129-2136.

[30]王穎捷,卜淑敏,季 剛.中等強度跑臺運動對去卵巢大鼠腰椎骨量,骨髓脂肪細胞數量和血脂水平的影響[J].中國運動醫學雜志,2011,30(1):48-52.

[31]Casazza K,Hanks LJ,Hidalgo BH,et al.Short-term physical activity intervention decreases femoral bone marrow adipose tissue in young children:Apilot study[J].Bone,2012.50(1):23-27.

Research progress on biological function of bone marrow adipose and its relationship with bone mineraldensity.

SHENG Jia-zhi1*,GONG La-mei2*,HU Min2.

1.Department of Physical Education,Sichuan University of Artsand Science,Dazhou 635000,Sichuan,CHINA;2.Department of Sport Science and Health,Guangzhou Institute of Physical Education,Guangzhou 510500,Guangdong,CHINA

Recent studies showed that bone marrow adipose tissue(BMAT)displayed different functions with various ages and nutritional status,and it had diverse relationships with bone mineral density(BMD).Meanwhile,the content of BMAT was various in different groups.In this paper,the potential biological function of BMAT and its relationship with BMD was reviewed.

Bone marrow adipose tissue;Bone mineral density;Fat accumulation

R338.2+1

A

1003—6350（2014）24—3668—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1428

2014-07-20)

國家自然科學基金(編號：30971419)；廣東省自然科學基金項目(編號：S2012010009966)；四川省教育廳項目(編號：14ZB0311)*并列第一作者。

胡 敏。E-mail:whovmin@hotmail.com