維持性血液透析患者不對稱性二甲基精氨酸與左室肥厚的相關性研究

胡鳳琪，鞏建華，秦永芳，袁 海

（襄陽市中心醫院腎內科湖北文理學院附屬醫院，湖北 襄陽 441021）

維持性血液透析患者不對稱性二甲基精氨酸與左室肥厚的相關性研究

胡鳳琪，鞏建華，秦永芳，袁 海

（襄陽市中心醫院腎內科湖北文理學院附屬醫院，湖北 襄陽 441021）

目的探討尿毒癥維持性血液透析患者血清不對稱性二甲基精氨酸(ADMA)與左室肥厚的相關性。方法選擇35例維持性血液透析的尿毒癥患者(A組)，應用多普勒超聲檢測超聲心動圖及內皮舒張功能，根據有無左室肥厚將A組患者分為左室肥厚組(A1組)及非肥厚組(A2組)。同時選取正常健康人20例為健康對照組，檢測各組血清ADMA及各項生化指標水平。結果A1組和A2組患者的ADMA水平分別為(1.65±0.26)μmol/L和(1.31±0.24)μmol/L，明顯高于健康對照組的(0.78±0.19)μmol/L，差異均有統計學意義(P＜0.05)；動脈內皮依賴性舒張功能和非依賴性舒張功能均較健康對照組顯著下降；與A1組比較，A2組動脈內皮依賴性舒張功能顯著升高。相關及回歸分析顯示，ADMA水平、收縮壓、動脈內皮依賴性舒張功能是維持性血液透析患者左室肥厚的獨立危險因素。結論尿毒癥維持性血液透析患者血清ADMA明顯升高，且ADMA升高和左室肥厚密切相關。

尿毒癥；不對稱性二甲基精氨酸；左室肥厚；內皮功能

心血管疾病是維持性血液透析患者最重要的死亡原因，而血管內皮細胞功能失調是導致血液透析患者心血管疾病發生的主要原因之一。不對稱性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA）通過抑制一氧化氮的合成，導致血管內皮功能障礙、血管收縮及血壓升高，從而加重心血管病變。我們前期研究表明，在維持性血液透析患者體內ADMA水平升高，且其與血管內皮功能損傷密切相關[1]。進一步的研究發現，ADMA水平可作為慢性腎臟病患者全因死亡率、主要心腦血管事件發生及腎臟疾病進展的預測因子[2]。維持性血液透析患者左室肥厚的發生率很高，左室肥厚也是血液透析患者發生心血管事件的重要危險因素[3]，而血液透析患者ADMA水平與左室肥厚的關系，目前尚不明確，值得進一步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年6月至2013年12月期間血液透析中心收治的維持性血液透析患者35例(A組)，男性17例，女性18例，平均年齡(52.1±12.5)歲，維持性血液透析時間大于3個月，每周血液透析3次及以上，每次透析時間4 h；原發病為慢性腎小球腎炎15例、糖尿病腎病10例、高血壓腎硬化4例、多囊腎1例、病因不明5例。所有患者無先天性心臟病、風濕性心臟病、惡性腫瘤及嚴重感染。另選擇20例健康體檢者為健康對照組，男性12例，女性8例，平均年齡(51.5±11.5)歲。所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 標本采集 抽取參試者晨間空腹靜脈血10 ml(透析組在透析前抽取)，2 000 r/min離心10 min，分離血清，凍存于-70℃冰箱備用。

1.3 觀察指標及檢測方法

1.3.1 一般指標檢測 采用全自動生化儀檢測以下生化指標：血紅蛋白(Hb）、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、白蛋白(ALB）、血鈣(Ca）、血磷(P）；校正鈣根據公式：校正鈣(mg/dL)=測定鈣+(4.0-血清白蛋白)×0.8。

1.3.2 血管內皮舒張功能檢測 具體方法參照文獻[1，4]，使用GE-LOGIQ7彩色超聲系統，探頭頻率為7.0 MHz。選定非動靜脈內瘺側腕關節上2～15 cm范圍內的橈動脈，同步記錄心電圖。測試前每位受試者在前臂縛血壓計，靜息狀態10 min后測橈動脈內徑、血流量，然后血壓計加壓至280 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)，維持4 min，放氣后15 s測血流量；60 s時測反應性充血后內徑。休息15 min，舌下含服硝酸甘油，3 min后測量血管內徑和血流量。計算內皮依賴性舒張功能(Endothelium dependent dilation，EDD)和非內皮依賴性舒張功能(Endothelium independent dilation，EID)。

1.3.3 心臟超聲檢查 采用飛利浦Sonos5500型彩色多普勒超聲儀，探頭3.5 M，測量左室舒張末徑(LVDd)、舒張期左室壁厚度(PWT)及室間隔厚度(IVST)，根據Devereux校正公式計算左心室質量(LVM)和左心室重量指數(LVMI)，計算公式為：LVM (g)=0.8×1.04[(IVST+PWT+LVDd)3-LVDd3]+0.6；LVMI(g/m2)=LVM/BSA；BSA(體表面積，m2)=0.006 1×身高(cm)+0.013×體重(kg)-0.152 9。根據美國超聲心動圖學會推薦超聲心動圖診斷左室肥厚的標準：①IVST≥12 mm；②PWT≥12 mm；③LVMI≥125 g/m2(男)、110 g/m2(女)，A組患者中左室肥厚組人數為19例(A1組），非左室肥厚組人數為16例(A2組）。

1.3.4 血ADMA測定 采用ELISA法測定血清ADMA，人ADMA檢測ELISA試劑盒購自BioVendor Laboratory Medicine。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。所有計量數據均以均數±標準差()表示，正態分布資料兩組間比較采用t檢驗。非參數檢驗(Spearman秩相關)分析血管鈣化積分與各指標之間的相關性。采用單因素直線相關及多元線性回歸分析左室肥厚與各指標之間的相關性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般生化指標比較 三組間性別、年齡構成比較差異均無統計學意義。與對照組比較，A1、A2組患者的Scr、BUN、P、收縮壓、舒張壓均顯著升高，Hb、ALB、EDD和EID均顯著降低；A2組患者EDD較A1組顯著增加。各組間TG、TC水平比較差異均無統計學意義，見表1。

表1 各組受試者一般生化指標比較()

表1 各組受試者一般生化指標比較()

注：與對照B組相比較，aP＜0.05;與A1組相比較，bP＜0.05。

組別P A1組(n=19) A2組(n=16)對照組(n=20) Hb (g/L) 100.5±23.2a99.4±25.6a137.6±8.3 TG (mmol/L) 1.1±0.6 1.2±0.5 1.3±0.6 TC (mmol/L) 3.9±0.7 3.9±0.6 4.1±0.3 Scr (μmol/L) 755.1±104.2a732.4±132.7a69.3±10.8 BUN (mmol/L) 24.3±8.2a23.5±7.8a5.5±0.9 ALB (g/L) 34.7±5.4a35.3±6.5a42.5±3.2收縮壓(mmHg) 158.5±27.2a156.4±24.5a117.6±9.3舒張壓(mmHg) 89.2±10.3a87.8±11.5a82.5±6.6 Ca (mmol/L) 2.12±0.6 2.14±0.5 2.21±0.3 (μmolL) 1.43±0.5a1.45±0.4a1.05±0.2 EDD (%) 8.32±0.94a9.53±1.06ab13.52±1.73 EID (%) 9.31±2.01a9.28±1.69a14.45±1.85

2.2 血清ADMA的變化 與對照組[(0.78± 0.19)μmol/L]比較，A1組[(1.65±0.26)μmol/L]、A2組[(1.31±0.24)μmol/L]患者血清ADMA含量均顯著升高(P均＜0.05)。與A1組比較，A2組患者血清ADMA顯著降低(P＜0.05)。

2.3 左心室肥厚影響因素的相關性分析及多元回歸 左室質量指數與收縮壓(r=0.413，P=0.005)、舒張壓(r=0.351，P=0.034)、ADMA(r=0.432，P=0.017)、ALB(r=0.308，P=0.041)呈正相關，與EDD(r=-0.369，P=0.026)呈負相關。與Scr、BUN、TG、TC、Ca、P、Hb無相關。以左室肥厚為因變量，以所選擇研究指標為自變量，多元線性回歸分析顯示，收縮壓、血清ADMA和EDD進入回歸方程，三者為影響左室肥厚的獨立危險因素。

3 討論

本研究組既往的研究已發現尿毒癥患者血清ADMA顯著升高，且ADMA水平與動脈內皮細胞依賴性舒張功能呈負相關，說明血清ADMA可作為尿毒癥患者血管內皮損傷的重要預測因子。而左室肥厚是慢性腎臟病及血液透析患者死亡的重要心血管危險因素，且與血管內皮損傷密切相關[5]，但其與ADMA水平的關系，目前尚不明確；在本研究中發現，血清ADMA與左室肥厚呈正相關，并為影響左室肥厚的獨立危險因素。

ADMA是內源性一氧化氮合成抑制劑，在慢性腎臟病及終末期腎病患者中表達增高，被認為是一種尿毒癥毒素[6]。研究發現，ADMA也是血液透析患者全因死亡率及心血管事件發生較強的預測因子之一[7]。血液透析患者ADMA與心血管事件相關的機制與其影響交感神經張力有關，ADMA增加可引起內皮細胞一氧化氮合成減少，進而干擾一氧化氮調節血管內皮選擇通透性及血管舒縮節律。我們先前的研究表明血液透析可部分清除尿毒癥患者血液中ADMA，但血液透析患者體內ADMA水平仍然較正常水平高[1]。本研究發現，血液透析患者左室肥厚的發生率很高，這與既往報道相符。左室質量指數不僅和血壓、白蛋白水平及EDD相關，而且還與患者血清ADMA水平相關；左室肥厚組ADMA水平明顯高于非肥厚組，且ADMA水平為影響左室肥厚的獨立危險因素。本研究發現與正常對照組相比，維持性血液透析患者EDD和EID均顯著降低，提示維持性血液透析患者血管舒張功能受損。而左室肥厚的透析患者EDD較非左室肥厚組也顯著降低，且EDD也可作為影響左室肥厚的獨立危險因素，這說明發生左室肥厚的透析患者較非左室肥厚透析患者血管內皮的結構和功能損傷更為嚴重。而既往的研究已表明，左室肥厚與血管內皮損傷密切相關[5]，ADMA作為血管內皮損傷的標志物之一，其表達水平在左室肥厚的患者中也更高，提示這部分患者血管內皮的損傷更嚴重，ADMA升高和左室肥厚密切相關。

綜上所述，維持性血液透析患者血清ADMA水平明顯升高，且ADMA升高和左室肥厚密切相關。因此，ADMA不僅可作為內皮損傷的標記物，還可能作為預測維持性血液透析患者心血管風險特別是左室肥厚的標志物。血液透析可以部分清除ADMA，至于各種不同透析方式對ADMA清除及左室肥厚的影響，值得進一步研究。

[1]高 丹,胡鳳琪,秦永芳,等.尿毒癥患者血清不對稱性二甲基精氨酸與內皮損傷的相關性 [J].中國醫師雜志,2013,25(4): 479-481.

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[4]傅 朝,周啟昌,范 平,等.超聲檢測慢性腎功能不全患者血管內皮功能[J].中國超聲醫學雜志,2002,8(ll):841-844.

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[6]Dobrian AD.ADMA and NOS regulation in chronic renal disease: beyond the old rivalry for l-arginine[J].Kidney Int,2012,81(8): 722-724.

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Correlation between asymmetric dimethylarginine and left ventricular hypertrophy in patients with maintenancehemodialysis.

HU Feng-qi,GONG Jian-hua,QIN Yong-fang,YUAN Hai.

Department of Nephrology,XiangyangCentral Hospital,Affiliated Hospital of Hubei University of Arts and Science,Xiangyang 441021,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the correlation between asymmetric dimethylarginine(ADMA)and left ventricular hypertrophy in patients with maintenance hemodialysis.MethodsThirty-five uremic patients who had received maintenance hemodialysis(group A)and 20 healthy people(group B)were enrolled in this study.Group A were further divided into left ventricular hypertrophy group(A1)and non-left ventricular hypertrophy group(A2)according to the echocardiogram and endothelial diastolic function by Doppler ultrasound.The levels of ADMA and biochemical indices were tested.ResultsCompared with group B[(0.78±0.19)μmol/L],the level of ADMA in group A1[(1.31±0.24)μmol/L]and A2[(1.31±0.24)μmol/L]were significantly increased,the differences were statistically significant.The endothelium dependent and independent diastolic function in artery(EDD and EID)were decreased significantly in group A when compared with group B.The EDD of group A1 was significantly lower than that of group A2.Correlation and regression analysis revealed that ADMA,EDD and systolic pressure were the independent factors influencing left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients.ConclusionThe ADMA level is significantly increased in uremia patients with maintenance hemodialysis,and the increase of ADMA is closely correlated with left ventricular hypertrophy.

Uremia;Asymmetric dimethylarginine(ADMA);Left ventricular hypertrophy;Endothelial function

R459.5

A

1003—6350（2014）24—3600—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1406

2014-06-10)

國家自然科學基金(編號：81300617)

袁 海。E-mail:yh122@hotmail.com