利拉魯肽對血糖增高的代謝綜合征療效分析

劉 霞，趙晏鐸，張永莉（.延安大學附屬醫院東關分院綜合內科，陜西 延安 76000；2.榆林市中醫醫院內分泌科，陜西 榆林 79000；3.安塞縣人民醫院內科，陜西 安塞 77400）

利拉魯肽對血糖增高的代謝綜合征療效分析

劉 霞1，2，趙晏鐸1，3，張永莉1（1.延安大學附屬醫院東關分院綜合內科，陜西 延安 716000；2.榆林市中醫醫院內分泌科，陜西 榆林 719000；3.安塞縣人民醫院內科，陜西 安塞 717400）

目的探討利拉魯肽治療血糖增高的代謝綜合征的臨床療效。方法選取2012年1月至2014年1月我院收治的血糖增高的代謝綜合征患者192例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組各96例，觀察組和對照組均給予同樣的飲食和運動方案，觀察組給予利拉魯肽治療，對照組給予二甲雙胍治療，兩組的療程均為3個月。檢測兩組患者的空腹胰島素、體質指數、血糖、血脂、血清脂聯素等生化指標，計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和總體胰島素敏感指數(WBISI)并進行對比。結果治療前，觀察組和對照組患者在體質指數(BMI)、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FINS)、甘油三脂(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、HOMA-IR、WBISI和血清脂聯素方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組和對照組患者以上各指標均較治療前明顯改善，觀察組改善明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論利拉魯肽治療血糖增高的代謝綜合征臨床療效顯著，其機制可能與增強胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗、降低體重及調節血清脂聯素水平有關。

代謝綜合征；胰島素抵抗；體質指數；利拉魯肽

流行病學研究發現，代謝綜合征與糖尿病發病率密切相關，成為影響人類健康的重要問題，因此防治代謝綜合征具有重要的臨床意義[1]。然而，由于代謝綜合征的病因和發病機制尚未完全清楚，因此目前尚無標準的治療方法[2]。研究發現，胰島素抵抗是血糖升高的代謝綜合征主要的發病機制之一，因二甲雙胍可增強胰島素的敏感性，減少胰島素抵抗，以往已有不少關于二甲雙胍治療血糖升高的代謝綜合征的相關報道，但其療效仍未完全令人滿意[3]。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，有研究報道其在治療代謝綜合征方面具有一定優勢[4]，因此本研究采用利拉魯肽治療血糖升高的代謝綜合征并與二甲雙胍進行比較，旨在為代謝綜合征的治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年1月我院收治的血糖增高的代謝綜合征患者192例，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組各96例。其中觀察組男性54例，女性42例；年齡33～65歲，平均(48.83±12.32)歲；對照組男性55例，女性41例；年齡32～67歲，平均(49.31±13.29)歲。兩組在性別、年齡等一般資料方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，入選患者均簽訂知情同意書。

1.1.1 診斷標準 參照中華醫學會糖尿病學分會(CDS)建議代謝綜合征的診斷標準[5]，即具備以下4項組成成分中的3項或全部者：(1)超重和(或)肥胖，體質指數(BMI)≥25.0 kg/m2；(2)高血糖，空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)和(或)2 hPG≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)；(3)高血壓，收縮壓(SB/舒張壓(DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)已確診高血壓并治療者；(4)血脂紊亂，空腹血甘油三脂(TG)≥1.7 mmol/L(110 mg/dl)，和(或)空腹血高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)＜0.9 mmol/L(35 mg/dl) (男)，＜1.0 mmol/L(39 mg/dl)(女)。

1.1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)代謝綜合征診斷符合中華醫學會糖尿病學分會(CDS)建議代謝綜合征的診斷標準，必須具備第二項；(2)年齡18～70歲；(3)自愿加入本研究，能配合治療和觀察者。排除標準：(1)確診為糖尿病者；(2)合并嚴重心腦肝腎功能不全者；(3)合并甲狀腺疾病和急性感染者；(4)妊娠和哺乳期婦女；(5)手術等其他應激狀態下患者；(6)對本研究已知藥物成分過敏者；(7)入組前接受可能影響本研究結果藥物治療者；(8)精神疾病等不能配合治療觀察者。

1.2 治療方法 觀察組和對照組患者均給予同樣的飲食和運動方案。對照組給予二甲雙胍(商品名：格華止，生產商：中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：0.5 g/片)，0.5 g，3次/d，連續口服3個月。觀察組給予利拉魯肽(商品名：諾和力，生產商：諾和諾德制藥有限公司，規格：3 ml:18 mg)，起始劑量為0.6 mg/d，1周后增加至1.2 mg/d，連續皮下注射3個月。

1.3 觀察指標 (1)療效觀察指標：包括BMI、腰圍(WC)、SBP、DBP、FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FINS)、TG、膽固醇(TC)、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、總體胰島素敏感指數(WBISI)和血清脂聯素。(2)副作用觀察指標：觀察惡心、腹脹等消化道不良反應發生情況，治療后4、8、12周復查血尿便常規及肝腎功。

1.4 檢測方法 所有納入對象在檢測前晚上禁食8 h以上，清晨抽空腹靜脈血5 ml，測FPG、FINS、TG、TG、HDL-C、LDL-C和脂聯素。進行口服葡萄糖耐量試驗，檢測30 min、1 h、90 min、2 h、3 h的血糖(葡萄糖氧化酶法)及胰島素(化學發光法)。血清脂聯素的測定采用Elisa法。

1.5 HOMA-IR和WBISI計算方法 HOMA-IR= (FBGxFINS)/22.5，正常個體的HOMA-IR指數為1。隨著胰島素抵抗水平升高的升高，HOMA-IR指數將高于1；WBISI=10 000/(FBGxFINS)×(平均血糖×平均胰島素)。

1.6 統計學方法 采用SPSS14.0版統計學軟件進行處理，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組各項臨床指標比較 治療前，觀察組和對照組患者在BMI、WC、SBP、DBP、FPG、2hPG、FINS、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、WBISI和血清脂聯素等方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者以上各指標均較治療前明顯改善，差異具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組改善明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后的各項指標比較()

表1 兩組治療前后的各項指標比較()

注：a表示與對照組比較，P＜0.05。

指標 觀察組(n=92)對照組(n=94) BMI(kg/m2) WC(cm) SBP(mmHg) DBP(mmHg) FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) FINS(mIU/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HOMA-IR WBISI血清脂聯素(mg/L)治療前28.73±1.35 93.72±3.89 132.04±7.87 79.64±6.84 6.85±0.33 8.36±0.76 13.75±4.33 4.95±0.64 3.23±1.22 0.73±0.14 2.64±0.62 4.87±2.07 10.64±4.85 2.75±0.92治療后25.04±1.21a82.26±3.23a112.45±7.23a67.49±6.23a5.48±0.31a6.47±0.62a8.68±3.25a4.15±0.44a1.45±0.76a1.29±0.24a2.12±0.42a2.14±1.21a22.64±4.85a5.55±1.27a檢驗值3.375 2.894 3.048 3.485 3.754 3.495 2.474 2.095 3.475 4.032 3.485 3.886 4.005 3.472 P值0.012 0.033 0.020 0.010 0.009 0.011 0.038 0.041 0.022 0.008 0.019 0.013 0.008 0.016治療前28.82±1.43 93.01±3.80 133.12±7.53 78.92±6.77 6.80±0.35 8.39±0.79 13.64±4.62 4.92±0.61 3.29±1.30 0.74±0.15 2.68±0.64 4.89±2.21 10.73±4.92 2.78±0.93治療后26.82±1.43 86.01±3.80 123.26±7.32 72.20±6.07* 5.76±0.30 6.93±0.79 9.24±3.61 4.47±0.56 2.04±1.02 1.04±0.21 2.39±0.40 2.69±1.24 17.36±5.28 4.38±1.03檢驗值3.224 2.475 3.102 3.471 3.694 3.484 2.474 2.193 3.854 3.033 3.443 3.983 4.032 3.438 P值0.025 0.042 0.030 0.021 0.017 0.026 0.038 0.035 0.012 0.029 0.022 0.017 0.009 0.023

2.2 不良反應 在治療期間，觀察組有4例因惡心、腹脹、腹瀉等胃腸反應退出研究，對照組有2例。治療后4、8、12周復查血尿便常規及肝腎功與治療前比較無明顯變化。

3 討論

代謝綜合征是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂，在臨床上出現一系列綜合征，即稱代謝綜合征[6]。由于代謝綜合征中的每一種成分都是心血管病的危險因素，它們的聯合作用更強，所以有人將代謝綜合征稱為“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、高甘油三酯血癥和高血壓)，因此代謝綜合征是對一組高度相關疾病的概括性和經濟的診斷與治療的整體概念[7]。Bhat等[8]調查發現血糖增高的代謝綜合征患者的體質指數、腰圍、血糖、血壓和血脂水平明顯高于健康人群。

代謝綜合征的核心是胰島素抵抗，從普通意義上來說，胰島素抵抗即胰島素促進葡萄糖利用能力的下降。由于葡萄糖利用減少引起血糖水平升高，繼而胰島素代償性增多，表現為高胰島素血癥，這是胰島素抵抗的直接表現。高胰島素鉗夾試驗是檢驗胰島素抵抗的金標準，但是由于操作繁瑣，難以在臨床上施行，所以目前應用最廣泛的還是HOMA-IR測定[9]。Sun等[10]報道血糖增高的代謝綜合征患者的血清胰島素水平和HOMA-IR明顯高于健康人群，而WBISI則明顯低于健康人群。內臟脂肪堆積是代謝綜合征的重要特征，也是導致胰島素抵抗的主要原因[11]。目前認為脂聯素在內臟脂肪堆積的發生中起重要作用[12]。Kim等[13]的報道血糖增高的代謝綜合征患者的血清脂聯素水平明顯低于健康人群。

二甲雙胍是常用的增加胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗的藥物，因此被用來治療代謝綜合征并取得了一定的成果，但血糖增高的代謝綜合征患者的治療中二甲雙胍對血糖、血壓、血脂等臨床指標的控制始終未達到令人滿意的地步，因此選擇一種更加有效的藥物治療血糖增高的代謝綜合征具有重要的臨床意義。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物[14]。研究發現，利拉魯肽是一種內源性腸促胰島素激素，能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高糖素的分泌[15]。因此，當血糖升高時，胰島素分泌受到刺激，同時胰高糖素分泌受到抑制。與之相反，在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機理還包括輕微延長胃排空時間；此外，利拉魯肽能夠通過減輕饑餓感和能量攝入降低體重和體脂量。本研究結果顯示觀察組采用利拉魯肽治療的血糖增高的代謝綜合征患者在改善體質指數、腰圍、血糖、血壓、血脂等各項臨床指標方面均明顯優于采用二甲雙胍的對照組患者。李麗等[16]報道利拉魯肽治療2型糖尿病患者在改善患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白及血脂、血壓和體重方面明顯優于二甲雙胍，與本研究結果基本一致。

綜上所述，利拉魯肽治療血糖增高的代謝綜合征患者臨床療效明顯優于二甲雙胍，可能與其能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素，提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗、降低體重以及提供血清脂聯素水平有關，但其具體的作用機制尚待進一步研究。

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Curative effect of Liraglutide in the treatment of hyperglycemia metabolic syndrome.

LIU Xia1,2,ZHAO Yan-duo1,3,ZHANG Yong-li11.Department of Internal Medicine,Dongguan Branch of Affiliated Hospital of Yan'an University Yan'an 716000,Shaanxi,CHINA;2.Department of Endocrinology,Yulin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yulin 719000,Shaanxi,CHINA;3.Department of Internal Medicine,Ansai People's Hospital,Ansai 717400,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the curative effect of Liraglutide in the treatment of hyperglycemia metabolic syndrome.MethodsTotally 192 patients with hyperglycemia metabolic syndrome admitted in our hospital from Jan.2012 to Jan.2014 were selected and divided into the observation group and control group(n=96)according to random number table method.Same diet and exercise plan were given to the observation group and control group. Then the observation group was given Liraglutide treatment,while the control group was given metformin treatment. The treatment course was both 3 months.The fasting insulin,body mass index,blood glucose,blood lipid,serum adi-ponectin and other biochemical indicators were detected and compared.The steady-state model of insulin resistance index(HOMA-IR)and whole body insulin sensitivity index(WBISI)were calculated.ResultsBefore treatment,there were no statistically significant differences(P＞0.05)between the groups'body mass index(BMI),waist circumference (WC),systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP),fasting plasma glucose(FPG),2 h postprandial blood glucose(2 h PG),fasting insulin(FINS),triglycerides(TG),cholesterol(TC),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),HOMA-IR,WBISI and serum adiponectin;After treatment, the above indexes of the observation group and control group were both obviously improved,and the improved situation of observation group was significantly better than that of the control group.The difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionThe curative effect of Liraglutide in treatment of hyperglycemia metabolic syndrome is significant.Enhancing insulin sensitivity,reducing insulin resistance and regulating serum adiponectin level may be the mechanism.

Metabolic syndrome;Insulin resistance;Body mass index;Liraglutide

R442.8

A

1003—6350（2014）23—3451—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1350

2014-06-30)

延安大學附屬醫院研究生創新基金項目（編號：12YJ04）

張永莉。E-mail：zyl_1218@sina.com