我院革蘭陽性菌耐藥情況與萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

周玲，高杰，包健安

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州　215006

我院革蘭陽性菌耐藥情況與萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

周玲，高杰，包健安*

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州215006

摘要目的：了解我院感染致病菌的分布、主要陽性球菌耐藥及萬古霉素濃度監(jiān)測（TDM）情況，為臨床合理使用萬古霉素提供依據(jù)。方法：回顧性總結(jié)2012年我院檢出感染致病菌的相關(guān)數(shù)據(jù)，并提取我院2012年1月至2013年6月使用萬古霉素并進(jìn)行TDM的住院患者病歷162份，對其臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：陽性菌在我院前十位細(xì)菌中所占比例大于20%，萬古霉素在臨床主要陽性球菌中耐藥率為1.04%。結(jié)論：萬古霉素仍然是針對革蘭陽性（G+）菌感染有效的抗菌藥，我院萬古霉素TDM有些病區(qū)監(jiān)測力度不足，應(yīng)加大宣傳，提高臨床醫(yī)生送檢意識，萬古霉素應(yīng)根據(jù)TDM結(jié)果及臨床表現(xiàn)，為患者制定個(gè)體化給藥方案，進(jìn)一步提高藥物治療效果，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞感染致病菌；萬古霉素；血藥濃度

萬古霉素是革蘭陽性（G＋）菌感染有效的抗菌藥，為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）等所致重度感染首選治療藥物，但其抗菌譜窄，個(gè)體差異大，腎毒性明顯，用藥期間需進(jìn)行TDM及腎功能監(jiān)測。

為了解陽性感染菌株的分布和細(xì)菌耐藥的情況，指導(dǎo)臨床合理使用萬古霉素提供理論依據(jù)，本文通過對我院患者分離菌株和陽性球菌耐藥性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并結(jié)合萬古霉素治療藥物監(jiān)測（TDM）結(jié)果進(jìn)行分析，以期進(jìn)一步提高臨床藥物治療效果。

1　材料與方法

1.1標(biāo)本來源

我院2012年送檢標(biāo)本，包括痰、血、尿及其他體液。

1.2鑒定及藥敏試驗(yàn)方法

按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第3版）進(jìn)行規(guī)范化操作，結(jié)合法國BioMerieuxgongsi自動微生物分析儀（VITEK-AMS）完成菌株鑒定；采用K-B法（除葡萄球菌萬古霉素藥敏試驗(yàn)采用自動微生物分析儀測定）進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，按照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。

1.3萬古霉素血藥濃度監(jiān)測

血清標(biāo)本用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法（CMIA），標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍0.0～100.0 μg·mL-1。

2　結(jié)果

2.1感染致病菌的分布特點(diǎn)及陽性球菌耐藥情況

我院2012年共分離出菌株6278株，革蘭陰性菌5016株，占總菌數(shù)的79.90%，革蘭陽性菌1262株，占總菌數(shù)的20.10%。具體分布見表1。1262株主要陽性球菌菌株中，萬古霉素耐藥率為1.04%，具體藥物耐藥率見表2。

2.2萬古霉素使用及TDM情況

2012年1月至2013年6月我院住院患者使用萬古霉素共計(jì)2259例，使用萬古霉素有32個(gè)臨床科室，前3位為：血液內(nèi)科（1107例，49%）、腦外科（217例，9.61%）、ICU（133例，5.89%）。其中監(jiān)測血藥濃度患者162例，占7.17%，男115例，女47例，患者分別來自ICU（101例，62.35%）、呼吸科（48例，29.63%）、感染科（6例，3.70%）、其他科（7例，4.32%）。

共監(jiān)測血藥濃度470例次，年齡2～90歲，平均（56.77±18.89）歲，大于60歲患者81例，占50.00%；平均日劑量（2.05±3.25）g，最小日劑量0.5g，最大日劑量4 g，平均用藥天數(shù)（10.57±9.92）天；TDM結(jié)果谷濃度最小為0.24 μg·mL-1，最大為61.67 μg·mL-1。

表1　2012年我院感染致病菌分布及構(gòu)成比

表2　2012年我院臨床主要陽性球菌藥物耐藥率（%）

萬古霉素使用及TDM科室分布見表3，監(jiān)測結(jié)果見表4。

表3　使用萬古霉素及監(jiān)測血藥濃度科室分布

表4　470例次萬古霉素TDM結(jié)果（濃度μg·mL-1）

2.3原患疾病及感染情況

162例監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的患者原患疾病的分布情況：呼吸系統(tǒng)（慢性支氣管炎、重度肺炎、慢性阻塞性肺疾病）81例；消化系統(tǒng)（小腸穿孔、十二指腸球部潰瘍伴穿孔、膽管炎、重癥胰腺炎）16例；神經(jīng)系統(tǒng)（腦梗死、急性脊髓炎、腦出血、病毒性腦干腦炎、創(chuàng)傷性腦損傷）21例；惡性腫瘤（胃、肝、結(jié)腸、肺、乳腺）8例；重型外傷17例；其他19例。

2.4病原學(xué)監(jiān)測

162例患者全部進(jìn)行病原學(xué)檢查，占100%，送檢標(biāo)本有痰液、血、膿液、灌洗液、胸水、靜脈導(dǎo)管、腦脊液、尿、引流液、傷口分泌物。

共分離到致病菌：表皮葡萄球菌7株、革蘭陽性桿菌3株、金黃色葡萄球菌28株、人葡萄球菌4株、溶血葡萄球菌5株、屎腸球菌7株、糞腸球菌3株；鮑曼不動桿菌29株、肺炎克雷伯桿菌7株、產(chǎn)氣腸桿菌3株、腸炎沙門菌1株、弗勞地枸櫞酸桿菌1株、克柔念珠菌1株、口腔粘球菌1株、奇異變形桿菌1株、少見嗜銅菌1株、嗜水氣單胞菌1株、嗜血桿菌1株、銅綠假單胞菌5株、洋蔥伯克霍爾德菌2株、陰溝腸桿菌5株、粘質(zhì)沙雷菌2株、大腸埃希菌2株、白色念珠菌6株。

其中陽性菌合計(jì)57株，其余37例病原學(xué)檢查無菌生長。

2.5肝腎功能發(fā)生改變情況

162例患者中，表現(xiàn)為用藥后肌酐值升高的為8例（＞104 μmol·L-1），谷丙轉(zhuǎn)氨酶值升高的為21例（＞40 U·L-1），具體數(shù)值見表5。

表5　162例患者肝腎功能改變結(jié)果

3　討論

3.1致病菌的分布

我院2012年共分離出菌株6278株，革蘭陰性菌5016株，占總菌數(shù)的79.90%，革蘭陽性菌1262株，占總菌數(shù)的20.10%。革蘭氏陽性菌以金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主；1262株主要陽性球菌菌株中，萬古霉素耐藥率為1.04%，萬古霉素屬于糖肽類藥物，對革蘭陽性菌，尤其是革蘭陽性球菌有強(qiáng)大的抗菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線藥物[1]。

3.2血藥濃度監(jiān)測

萬古霉素治療范圍窄，個(gè)體差異大，影響因素多，因此監(jiān)測其血藥濃度，評價(jià)血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系，分析其影響因素，根據(jù)患者臨床情況實(shí)施個(gè)體化用藥，在充分發(fā)揮萬古霉素療效的同時(shí)，將不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度降到最低。

3.2.1監(jiān)測人群根據(jù)萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識[2]，常規(guī)作TDM適應(yīng)癥患者為：（1）目前推薦應(yīng)用大劑量萬古霉素來維持其血藥谷濃度在15～20 μg·mL-1，并且為長療程的患者；（2）腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者；（3）合用其他耳、腎毒性藥物的患者。

從以上數(shù)據(jù)可以看出，我院162例進(jìn)行萬古霉素TDM的患者，大于60歲占50.00%，來自ICU占62.35%。老年人及復(fù)雜性感染患者比例較高，是中國專家共識建議常規(guī)作TDM的患者。

從表3可以看出，萬古霉素使用患者較多的臨床科室是血液內(nèi)科（49%），其患者腎功能不全及合并用藥較多，但血液內(nèi)科患者基本未進(jìn)行TDM，對于該現(xiàn)象，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)與臨床醫(yī)生的溝通，使臨床醫(yī)生認(rèn)識監(jiān)測的重要性和必要性。

3.2.2濃度范圍目前，萬古霉素治療窗還存在很多爭議。我院現(xiàn)采用Geraci標(biāo)準(zhǔn)萬古霉素谷濃度范圍5～10 μg·mL-1[3-4]，峰濃度范圍20～40 μg·mL-1[4]，根據(jù)中國專家共識和美國MRSA指南首次監(jiān)測血藥濃度時(shí)，宜同時(shí)進(jìn)行峰、谷濃度監(jiān)測，之后如需連續(xù)監(jiān)測，可僅測谷濃度。

從表4可以看出，谷濃度在5～10 μg·mL-1監(jiān)測范圍內(nèi)的患者比例逐步增加。若按中國專家共識萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)控制在10～20 μg·mL-1，我院使用萬古霉素在此范圍內(nèi)的比例也逐步增加，谷濃度大于20 μg·mL-1的比例逐漸下降。根據(jù)萬古霉素說明書：最低血藥濃度持續(xù)超過30 μg·mL-1以上，可出現(xiàn)腎、聽力損害等副作用。因此，萬古霉素谷濃度監(jiān)測對不良反應(yīng)防止很有必要。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，臨床使用萬古霉素的過程中，我院臨床根據(jù)谷濃度結(jié)果及時(shí)調(diào)整劑量還存在問題，這一問題提示，臨床藥師在以后工作中注意及時(shí)了解患者監(jiān)測結(jié)果，提醒臨床醫(yī)生是否需要調(diào)整劑量。

3.2.3監(jiān)測規(guī)范根據(jù)中國專家共識和美國MRSA指南，推薦以下操作：采血時(shí)間應(yīng)在第4劑或第5劑給藥前30 min采血。

從我院監(jiān)測數(shù)據(jù)來看，正確采血時(shí)間，臨床醫(yī)生還存在問題，例如，最低谷濃度0.24 μg·mL-1的這位患者監(jiān)測時(shí)間為第二劑用藥前，以至于出現(xiàn)如此低的結(jié)果是采血太早。合理、規(guī)范的萬古霉素TDM可以降低患者腎毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，幫助患者盡快達(dá)到治療濃度；不合理的TDM不能夠?yàn)榕R床判斷提供有效的幫助，從而延誤患者的治療。對于規(guī)范監(jiān)測時(shí)間，臨床藥師還需加大宣傳，為臨床醫(yī)生正確使用萬古霉素發(fā)揮作用。

3.3病原學(xué)結(jié)果

162例患者病原學(xué)檢查送檢率為100%，藥敏結(jié)果與用藥相符的為35.18%（57/162），但是從患者臨床癥狀來看，大多患者來自ICU，呼吸科的患者也不乏重癥肺部感染，有些患者在使用其他抗菌藥物治療后效果不佳或有進(jìn)行性加重時(shí)，才考慮陽性菌感染，經(jīng)驗(yàn)性給予萬古霉素治療，這種治療模式還須在臨床實(shí)踐中不斷提高。

3.4肝腎功能異常

從表5可以看出，有4.94%（8/162）的患者在使用萬古霉素以后，出現(xiàn)血肌酐升高，12.96%（21/162）的患者出現(xiàn)ALT升高，停藥并經(jīng)對癥處理后部分病例肝腎功能恢復(fù)正常。

從以上數(shù)據(jù)可以看出，患者肝腎功能異常比例較高，由于患者大多為重癥感染患者，往往伴有較多并發(fā)癥，合用大量其他藥物，且老齡患者比例較高，一般都伴有慢性基礎(chǔ)疾病，存在合并多種用藥的情況，肝腎功能異常者略多可能與此有關(guān)。老年人群隨著年齡的增長，腎小球?yàn)V過率降低，出現(xiàn)腎功能不同程度減退，藥物清除減慢，而腎毒性的發(fā)生與萬古霉素過高的谷濃度有關(guān)，與峰濃度沒有相關(guān)性[5-6]，更多的臨床資料有待進(jìn)一步積累。

綜上所述，萬古霉素是革蘭陽性（G+）菌感染有效的抗菌藥，合理應(yīng)用萬古霉素是遏制金黃色葡萄球菌耐藥的重要措施。我院萬古霉素在某些復(fù)雜性感染患者比例較高的病區(qū)TDM監(jiān)測力度不足，臨床藥師應(yīng)首先加大宣傳力度，提高臨床醫(yī)生對監(jiān)測重要性的認(rèn)識；其次，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)與臨床醫(yī)生溝通，正確進(jìn)行TDM。由于萬古霉素抗菌譜窄，個(gè)體差異大，腎毒性明顯，對于TDM適應(yīng)癥患者用藥期間進(jìn)行TDM及腎功能監(jiān)測是非常必要的。

參考文獻(xiàn)

[1] 石秀錦，蔡郁，魏國義，等.64例老年患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2012，3（9）：129-32，135.

[2] 翁心華，黃仲義，張秀珍，等.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志，2011，8（30）：561-73.

[3] Geraci J.Vancomycin[J].Mayo Clin Proc,1977,52(10): 631-4.

[4] Marsot A,Boulamery A,Bruguerolle B,et al.Vancomycin:a review of population pharmacokinetic analyses[J].Clin Pharmacokinet,2012,51(1):1-13.

[5] Rybak M,Lomaestro B,Rotschafer JC,et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:a consensus review of the American Society of Health-SystemPharmacists,the Infectious Diseases Society of America,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].AmJ Health Syst Pharm,2009,66(1):82-8.

[6] 季閩春，沈曉英，楊耀芳.萬古霉素的藥代動力學(xué)研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2008，24（6）：529-32.

中圖分類號R969.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1673-7806（2014）05-442-04

作者簡介周玲（1963-），女，學(xué)士學(xué)位、副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)E-mail:clsx5430@126.com

*通訊作者包健安（1962-），男，學(xué)士學(xué)位、主任藥師E-mail:13962167858@126.com

收稿日期2014-05-09修回日期2014-06-03

Analysis of Gram-positive Bacteria Resistance and Blood Concentration Monitoring Result of Vancomycin in Our Hospital

ZHOU Ling,GAO Jie,BAO Jian-an*
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Suzhou University,Suzhou 215006

ABSTRACTObjective：To understand the distribution of infection pathogenic bacteria,the main Grampositive bacteria resistance and therapeutic drug concentration monitoring(TDM)of vancomycin in our hospital,in order to provide the basis for clinical rational use of vancomycin.Methods：The data of infection pathogenic bacteria detected in 2012 were retrospectively summarized,and 162 medical records of inpatients with TDMof vancomycin between January 2012 and June 2013 were extracted,then the clinical data were statistically analyzed.Results：The rate of the Gram-positive bacteria in the top 10 bacteria was accounted for more than 20%,and the rate of Gram-positive bacteria with vancomycin resistance was 1.04%.Conclusion：Vancomycin is still the effective antibiotic against gram-positive bacteria.The strength of vancomycin TDMis insufficient in some ward of our hospital,therefore,we should step up publicity and raise the clinician awareness of the specimen checking,and then develop clinical individualized dosage regimen of vancomycin with reference to TDMand clinical manifestation,thus further improve the effect of drug treatment and reduce the occurrence of drug adverse reactions.

KEY WORDSDistribution of infection pathogenic bacteria;Blood concentration of vancomycin;Analysis