吡格列酮聯合二甲雙胍治療非妊娠期多囊卵巢綜合征并胰島素抵抗的療效研究

王春霞，董智文

（河北省石家莊市井陘縣醫院，河北 石家莊 050300）

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見的內分泌紊亂性疾病，17.3% ～35.3%的PCOS患者會發生代謝綜合征[1]。PCOS伴糖耐量低減婦女發展為2型糖尿病的風險是非PCOS糖耐量低減者的5～10倍[2]。胰島素抵抗（IR）是 PCOS的重要病理生理基礎，50% ～80%的 PCOS患者伴有 IR[3]。二甲雙胍（MET）、吡格列酮(PIO)屬兩類不同作用機制的胰島素增敏劑，筆者將二者聯合用于治療PCOS伴IR患者，并觀察臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫院2010年10月至2012年9月收治的PCOS伴IR患者 92 例，年齡 22～34歲，平均（27.8±5.3）歲；PCOS明確診斷，非妊娠期，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)大于 2.77；排除肝、腎功能不全者，腎上腺腫瘤或腎上腺皮質增生患者，甲狀腺疾病、糖尿病、高泌乳素血癥患者及丟失者。PCOS診斷標準參照鹿特丹國際會議修訂的PCOS診斷標準[4]。按照隨機數字表法將92例患者分為兩組，MET組44例，MET+PIO組(聯合用藥組)48例。兩組患者基礎臨床特征與實驗室激素水平情況見表1。

表1 兩組患者基礎臨床特征與激素水平情況

1.2 治療方法

患者治療方案均獲得本人知情同意，并經醫院醫學倫理委員會批準。MET組患者從月經當天或黃體酮撤藥性出血的第1天口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格為每片500 mg),飯后30 min服用，每次1片，每日3次，12周為1個療程，連續服用2個療程。聯合用藥組在此基礎上加服鹽酸吡格列酮片（江蘇恒瑞醫藥有限公司,國藥準字H20040631，規格為每片15mg)，每日1片，療程同 MET。排卵異常者自下月月經周期或黃體酮撤藥性出血的第5天開始加服克羅米芬膠囊（上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31021107，規格為每粒50mg），每日1粒，連服5日。24周后，對比兩組臨床療效。

1.3 觀察指標與療效判定標準

血清學指標:患者入組或治療結束當月月經(或撤藥性出血)第2天至第4天抽取空腹靜脈血，采用放射免疫法測定血清脂聯素(APN)、瘦素(LEP)、睪酮（T）水平，用化學發光法測定血清胰島素（FIN）、促黃體生成素(LH)水平；經全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)水平，服糖后2 h另行抽血測定餐后血糖(2h PG)。

胰島素抵抗指數(HOMA-IR):HOMA-IR＝(FIN×FPG)/22.5,HOMA-IR ＞2.77 判定為胰島素抵抗[5]。

藥品不良反應:記錄服藥期間是否出現肝腎功能損害、心血管功能異常、低血糖事件等。血糖水平低于3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.4 統計學處理

所有數據經SPSS 17.0軟件進行統計學處理，定量數據平均數用±s表示，組間定量數據的比較采用 t檢驗，構成比、不良反應發生率的比較采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 理化指標

胰島素、血糖水平、激素水平、HOMA-IR及BMI比較見表2。聯合用藥組有 25例，MET組有 16例恢復規律月經（χ2＝4.423，P＝0.035）；聯合用藥組5例，MET組有4例治療中受孕妊娠。

2.2 藥品不良反應

聯合用藥組與MET組治療中分別有9例、7例出現低血糖事件；兩組分別有5例、4例出現轉氨酶輕度升高；兩組分別有4例、3例出現腹瀉癥狀，各有2例出現一過性水腫現象。兩組不良反應發生率（41.7% 比 36.4% ）差異不具有統計學意義（ χ2＝ 0.271，P ＝ 0.603）。

表2 兩組患者治療24周后各項觀察指標對比情況

3 討論

IR對 PCOS患者代謝方面的影響:升高血糖，35～40歲PCOS患者中2型糖尿病的發病率高達21%[6]；使脂質代謝紊亂，IR導致的高胰島素血癥能增加葡萄糖和TG的攝取,誘導動脈和脂肪組織內脂肪的合成，促進膽同醇的合成與HDL-C向LDL-C轉化。IR對生殖方面的影響:阻礙排卵，高胰島素血癥通過胰島素受體直接作用于卵巢的卵泡顆粒細胞，使卵泡顆粒細胞的增殖和發育發生障礙；促進雄性激素分泌，與胰島素因子受體結合，刺激卵巢分泌雄激素；同時，增強垂體促性腺激素釋放，干擾下丘腦-垂體-卵巢性腺軸正常功能，促進卵巢和腎上腺雄激素分泌過多；影響子宮內膜發育，致子宮內膜容受性降低，增加早期妊娠胚胎丟失的風險。

MET屬雙胍類口服降糖藥，其降糖作用機制主要為抑制腸道對葡萄糖吸收，減少肝糖原異生，促進糖的無氧酵解，降低小腸對葡萄糖的吸收，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用。MET對正常血糖則無降糖作用。張賢莉[7]利用MET治療PCOS患者30例，27例完成了3個月的服藥療程，患者BMI、腰臀比較治療前降低，13例患者月經恢復正常。

PIO屬第2代噻唑烷二酮類藥物，是具有高度選擇性的過氧化物酶體增殖因子激活受體γ(PPAPγ)激動劑。PIO通過促進脂肪肌細胞核內PPARγ活性,減少游離脂肪酸產生,增強脂肪、肌肉和肝臟等組織細胞膜上胰島素受體對胰島素的敏感性，降低糖異生，降低IR；同時可通過減少總膽固醇和游離脂肪酸而減輕脂質對胰島β細胞的脂毒性作用[8]；此外，可直接抑制甾體激素合成的關鍵限速酶，抑制卵巢和腎上腺的基礎雄激素分泌，逆轉PCOS患者的高雄激素血癥。宋青等[9]觀察了PIO對PCOS患者脂肪細胞因子的影響，結果PIO能顯著降低瘦素、抵抗素水平，提高脂聯素水平，改善高雄激素、高黃體生成素狀態。

本研究中，聯合用藥組治療后 FIN，HOMA-IR，FBG，2h PG，T顯著低于 MET組，而 TC，TG，LDL-C代謝指標均顯著優于MET組，且聯合用藥組中入組時月經不規律者規律復經的比例高于MET組，說明不同藥物學機制的胰島素增敏劑聯合使用在改善PCOS患者IR方面療效顯著。兩組患者服藥過程中出現的不良反應均為常規反應，反應較輕，臨床安全性較為可靠。

綜上所述，PIO聯合MET治療PCOS并IR抵抗患者，二者具有協同作用，能有效改善患者高胰島素、高血糖與脂質代謝紊亂狀態，同時能調節激素分泌，輔助調節生殖功能。

參考文獻:

[1]胡衛紅，喬 杰，王黎娜，等.多囊卵巢綜合征患者代謝綜合征的發生及臨床特征的相關性[J].北京大學學報:醫學版，2010，42（2）:159-163.

[2]李 璺.多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的新進展[J].國際婦產科學雜志，2011，38（4）:358-363.

[3]崔琳琳，陳子江.多囊卵巢綜合征的臨床分型及意義[J].中華婦產科雜志，2010，45（8）:623-625.

[4]董德翠.吡格列酮與二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及安全性對比[J].山東醫藥，2010，50（25）:74-75.

[5]萬維香.多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的藥物治療進展[J].中國藥業，2010，19（23）:85-86.

[6]吳佳瑩.二甲雙胍聯合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征合并不孕的療效評價[J].中國藥業，2013，22（5）:20-21.

[7]張賢莉.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床觀察[J].臨床合理用藥，2010，3（10）:70-71.

[8]姚 軍，陳穎麗，胡虹鶯.鹽酸吡格列酮治療2型糖尿病的多中心臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2005，21（2）:95-97.

[9]宋 青，茍文麗.吡格列酮對胰島素抵抗型多囊卵巢綜合征患者脂肪細胞因子的影響[J].西安交通大學學報:醫學版，2010，31（2）:227-230.