原發性肝細胞癌微創聯合治療進展

我國是乙肝大國，在此基礎上也是原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）高發區，中國每年新增肝癌患者和肝癌導致死亡占全世界的54%左右。2012年最新公布的《中國腫瘤登記年報》提示，原發性肝癌的發病率在所有惡性腫瘤中居第四位，病死率繼續居第二位。據統計僅約20%的患者適合手術[1]，手術后5年生存率為31～56%[2]。我國肝癌患者多在肝炎、肝硬化基礎上，病情進展而來，起病隱匿，確診時患者大部分已達中晚期，無法進行手術治療。因而肝動脈灌注化療（TAI）、肝動脈化療栓塞（TACE）、射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療（Cryoablation）、高功率超聲聚焦消融（HIFU）以及無水乙醇注射治療（PEI）等[3]微創治療在肝癌治療領域起著舉足輕重的作用。隨著微創治療技術的進展，為提高肝癌患者生存率以及術后不良反應，各種微創技術的聯合治療逐漸被大家接受。

1 肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）

肝動脈灌注化療栓塞術（TACE）是最早的一種安全效經肝動脈栓塞聯合化療技術，主要針對于無手術條件的肝癌患者[4，5]。肝臟25%血液供應來自肝動脈，75%血液供應來自門靜脈，然而肝癌的90%血液供應來自于肝動脈，剩余10%來自門靜脈[6]。這種肝臟與肝癌血液供應的區別，成為TACE治療的理論基礎。Hiroki Nishikawa 等[7]回顧性分析了55例進行TACE 與56例進行索拉非尼的晚期肝癌患者后得出結論：TACE 可以作為晚期肝癌的一線治療手段。區域灌注化療可以增加癌灶和靶組織器官的化療藥物濃度和/或降低外周血及其他組織的藥物分布，是目前實體腫瘤化療增效減毒的重要措施和手段之一[8，9]。TACE由于具有明顯的藥動學優勢，常作為肝癌化療的常用手段[10，11]。化療藥物經肝動脈灌注可使肝臟局部的藥物濃度達到全身血濃度的100～400倍，較全身化療更有利于肝癌治療療效[12]。有研究[13]提示肝動脈灌注化療能有效抑制肝癌組織血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）表達，降低腫瘤微血管密度（MVD），從而抑制腫瘤血管生成。目前，應用較多的TACE方法為：碘油栓塞術、明膠海綿顆粒栓塞術以及PVA顆粒栓塞治療方法等。TACE做為一種安全的微創技術，逐漸應用于中晚期肝癌肝癌患者，亦發現不少嚴重并發癥，如肝膿腫、栓塞性膽囊炎、上消化道出血等并發癥[14]。由于中晚期肝癌者多存在混合性通氣功能障礙，TACE后可能出現肺部感染[15]。張鴻文[16]等研究結果也提示肝癌患者在TACE后可出現肺部炎癥，右肝癌及巨塊型肝癌患者發生的幾率高，影像學多以右肺下葉肺段不張為主，多伴有胸腔積液。

2 冷循環射頻消融術聯合肝動脈栓塞

冷循環射頻消融術作為（radiofrequency ablation，RFA）作為1種新近的微創技術，在小肝癌治療中療效顯著[17]。有研究表明[17，18] ，對于直徑>5.0CM的肝腫瘤，單點RFA治療能達到完全壞死者僅占45%；如采用多點、多層、多針的RFA治療，也可使>5.0CM的腫瘤達到完全滅活。多數學者[19，20]認為巨大肝癌不宜行RFA治療，RFA治療直徑>10cm大肝癌可能由于三維鏤空效應而出現病灶殘留。張宇[21]對61例肝臟腫瘤分為單純TACE（34例）和TACE聯合RFA治療組（27例），發現單純TACE組腫瘤有效率、AFP下降率、1年生存率分別為52.9%、38.2%和48.4%，TACE+RFA聯合組分別為85.2%、59.3%和79.4%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。認為TACE+RFA較單純TACE治療中晚期肝癌效果好。王曄飛的一個META分析[22]顯示：與RFA相比較，TACE聯合RFA治療肝癌在1～3年的總體生存率[OR=2.37，95%CI（1.50，3.74），P<0.0002；OR=1.93，95%CI（1.40，2.67），P<0.0001]及1-3-4年無瘤復發生存率[OR=1.72，95%CI（1.12，2.63），P<0.01；OR=1.84，95%CI（1.24，2.74），P<0.002；OR=2.09，95%CI（1.35，3.24），P<0.0009]優于RFA組，并且兩組在常見并發癥[OR=1.12，95%CI（0.96，1.31），P=0.15；OR=1.13，95%CI（0.62，2.09），P=0.69]及少見并發癥[OR=1.54，95%CI（0.77，3.10），P=0.22]差異均無統計學意義。認為TACE聯合RFA與RFA單獨治療相比，前者對于不宜行手術治療的肝癌患者在有效性而言有明顯的優勢且并未增加相關并發癥的發生率，是肝癌多種治療方式的有效組合模式。方志雄[23]等研究顯示TACE+RFA 中位數生存期明顯高于單純TACE、RFA 組，腫瘤復發率雖低于單純TACE、RFA 組，但差異無統計學意義。大量臨床試驗[24，25]證實TACE+RFA治療肝細胞癌預后優于單純RFA及單純TACE。

3 氬氦刀冷凍消融治療聯合TACE

氬氦刀冷凍消融（Argon-helium cryoablation）治療肝癌是近年來開展的局部微創治療的一項新技術[26，27]，早期肝癌的氖氦刀治療可以達到手術的效果[28]。目前臨床證實氬氦刀冷凍消融聯合TACE在HCC治療中優于單純一種治療[29，30]。兩者聯合時具體的先后順序以及間隔時間對肝癌患者生存率的影響尚無明顯定論。有學者研究發現超低溫冷凍對于經TACE后無碘油沉積的腫瘤組織有進一步毀損和閉塞腫瘤側枝循環血管的作用[31]。對于應用TACE治療的中晚期HCC，對碘油未覆蓋區域行氬氦刀冷凍消融，可以有效地擴大原冷凍治療范圍，TACE后可以減少冷凍消融穿刺引起的創傷及刺通道出血發生的幾率[32]。氬氦刀冷凍消融治療聯合TACE 提高療效可能與以下因素有關：①TACE術栓塞了肝癌的主要供血動脈，冷凍時局部溫度得以迅速到治療溫度，腫瘤冰凍球形成迅速，促進腫瘤細胞的完全壞死。②TACE治療術后HCC體積縮小，使氬氦刀冷凍消融治療覆蓋區域達到HCC全區域覆蓋，TACE治療中，通過照影發現術前未發現的微小病灶，進行栓塞化療，進而避免單獨氬氦刀治療遺漏此病灶。③氬氦刀治療對TACE治療時不能完全壞死的HCC病灶進行有效的補充治療，可以預防復發。④氬氦刀治療后導致HCC腫瘤細胞的膜通透性增加，再次行TACE時可以使增加進入腫瘤細胞內的化療藥物量，增加TACE時化療藥物效果。我國學者近年研究[33～36]進一步證實氬氦刀冷凍消融治療聯合TACE治療能夠明顯的提高肝癌患者的生存率，減少復發率，但對于兩種治療的先后順序，有待進一步研究。

4 TACE 聯合放療

立體定向適形放射治療（stereotactic conformal therapy，SET）能夠合理設野，使高劑量區與臨床病變靶區高度一致，并可以減少腫瘤周邊正常組織照射。兩者聯合明顯提高了治療效果，成為目前不能手術的原發性肝癌患者的一種主要治療模式[37]。Zhou等[38]回顧性分析了50 例肝癌患者經三維適形放療（3D-CRT）聯合TACE 的治療效果及毒性，結果顯示9 例緩解（PR），37 例穩定（SD），4例進展（PD）。Wu等[39]回顧性分析了63例肝癌患者經TACE聯合3D-CRT的臨床治療效果，結果顯示總有效率為90.5%。1年、2年和3年總生存率分別為93.6%、53.8%和26%，中位生存時間為25個月。張孔志[40]康軍[41]塵世軍[42]等分別用6MV-X線、8MV-X線及陀螺旋轉式鈷60聯合TACE治療原發性肝癌，研究結果提示TACE聯合放療后取得良好效果。

5 TACE 聯合熱療

HCC的局部高頻熱療是對HCC局部病灶通過直接加熱，致使病灶溫度迅速升高，導致腫瘤組織局部溫度比人體正常組織溫度高出5～10℃[43]。而周圍的正常組織由于有良好的血液循環，進行充分地散熱，減少對周圍組織的損害，腫瘤中心部位，血供較差，導致腫瘤局部溫度可以達到41.5℃左右，對腫瘤細胞進行有效的殺傷。所以局部高頻熱療時高溫可以有效殺死腫瘤細胞，但對于正常組織造成的損害較小。狄紀君[44]等研究提示：經過TACE治療后通過動脈留管并進行持續化療藥物灌注，同時聯合體外高頻熱療是一種安全、有效治療原發性肝癌的辦法。彭杰等[45]通過TACE聯合深部熱療治療中晚期原發性肝癌，證實聯合治療比單純TACE更為有效，有效率分別為70.97%和46.88%，兩組近期療效比較差異有顯著意義（P=0.029）；兩組治療后生活質量有顯著性差異（P=0.011）。梁定[46]就單獨TACE及TACE基礎上熱化療熱碘油栓塞的臨床應用療效及安全性進行研究發現，3、6、12、18、24月生存率，熱療組分別為100%、90%、75%、40%、20%，常溫組分別為100%、66.67% 42.68%、28.57%、9.52%，差異有統計學意義（P<0.05）。熱療組治療原發性肝癌的療效明顯優于常溫組，可提高腫瘤壞死率而肝功能無明顯損害，并能延長患者生存期。王麗[47]、任麗[48]、張保禎[49]分別對TACE聯合3-DCRT及熱療治以及熱療結合TACE及放療治療肝癌進行研究，均證實聯合治療后療效優于單獨治療。

綜上所述，隨著各種微創治療肝癌技術的發展，針對于無手術機會或者不能耐受手術治療的肝癌患者，在考慮單獨一種微創治療療效不佳時，應當考慮多種微創治療的相互聯合治療，并根據不同治療技術的原理，進行有效的結合，具體怎樣聯合療效更好，副作用更小，尚有待進一步研究。

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編輯/許言