兒童及青少年多發性硬化患者治療的研究

多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘病變。兒童及青少年MS患者在18歲前經歷首次發病，在臨床特征、疾病進展及治療預后等方面與成人患者仍有差別。此類患者多表現為復發緩解病程，復發頻率高于成人，發展到殘疾的時間較成人晚，易出現認知功能的損害。基于倫理學等多方面原因，雖然目前沒有大規模的隨機對照試驗，但已有部分研究將針對成人MS患者的治療方法運用于兒童及青少年MS患者。

1兒童及青少年MS患者的臨床特點

越來越多研究認識到MS可在兒童及青少年時期發病，約占整個人群的3%~5%，臨床病程中復發緩解型占80%以上，與成人相比較高。一項前瞻性研究表示，病程前3年兒童及青少年MS患者平均年復發率（Annualizedrelapserate，ARR）為1.1，而相同時期成人僅為0.4，說明此類患者的復發頻率較高[1]。兒童及青少年MS患者的擴展殘疾狀態量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分值一般較成人低，EDSS達到4分的平均時間約為20年，而成人約為10年，但由于其發病時間早，仍可能在較為年輕時進展到較嚴重的殘疾程度[2]。兒童及青少年MS患者出現認知功能障礙的相對頻率較高，且30%出現在發病的前幾年。在一項37例兒童及青少年MS患者參與的研究中，60%的患者有認知功能障礙，表現在復雜注意力、命名、視覺記憶等方面[3]。

2急性期治療

急性發作時給予大劑量激素沖擊一般作為治療首要的選擇，而對于是否使用口服激素，沒有適用于兒童及青少年MS患者的相關研究支持。可能出現的不良反應包括面部潮紅、睡眠障礙、過敏、增加食欲等，需注意監測血壓、尿糖、血鉀等指標，抑制生長也是兒童青少年MS患者使用激素需注意的問題[4]。靜脈注射免疫球蛋白在許多自身免疫疾病中使用，在成人MS患者中作為激素的附加治療，并不改善MS的疾病進程，所以并不作為急性復發的推薦，在兒童青少年MS患者中使用激素治療無效的情況下，才作為治療的選擇[5]。血漿置換是治療自身免疫相關的神經系統疾病的常用方法，在一項41例成人患者參與的的研究中，多次復發的炎性脫髓鞘患者中有39%臨床癥狀得到改善，其運用于兒童及青少年MS患者的研究相對有限[6]。

3疾病修飾治療（Disease-Modifying Therapy，DMT）

DMT主要用于MS緩解期，目的在于減少疾病復發的頻率，降低惡化的程度。一線治療作為首要選擇，來自于成人MS患者的治療經驗，藥物包括干擾素（Interferon，IFN）和醋酸格拉默（Glatiramer Acetate，GA）。近10年也有越來越多二線治療在兒童青少年MS患者中運用，特別是難治性MS，其中包括單克隆抗體，部分化療藥物，還有一些新型藥物。因為缺乏美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準，在兒童及青少年MS患者用藥多為標示外用藥，沒有隨機對照試驗在該人群中進行，僅有一些回顧性和觀察性的研究結果。

3.1一線治療 IFN在成人MS的治療中運用廣泛，在成人患者的研究中，使用IFNβ治療與安慰劑對比可減少30%的惡化率。一系列回顧性研究證明，在兒童及青少年人群中使用成人劑量的IFN，同樣安全且有良好的耐受性。其中一項前瞻性開放性研究中，52例兒童青少年MS患者使用IFN治療，治療前平均AAR為1.9，平均EDSS為1.5，在治療42個月后，平均AAR降至0.4，平均EDSS為1.3。治療的不良事件包括流感樣癥狀，白細胞減少，血小板減少，貧血，一過性轉氨酶升高，在兒童青少年MS患者中更容易出現注射區反應[7]。

GA是一種由氨基酸殘基組成的多肽類藥物。在一項使用GA治療7例兒童MS患者的研究中，隨訪期內有2例患者完全未復發，3例患者EDSS保持穩定。在另一項包括11例兒童青少年MS患者的回顧性研究中，平均ARR由發病前的2.8降至0.25，結果與成人相似，主要的不良反應均較輕微，包括注射區反應和胸痛[8]。

3.2二線治療 那他珠單抗（Natalizumab，NTZ）是重組的人源單克隆抗體，一項用NTZ治療兒童及青少年MS患者的回顧性研究中，55例患者平均EDSS有所下降，從治療前的2.7下降至1.9。因為其可能與導致進行性多灶性白質腦病（Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)相關，曾一度在美國撤市。其中1例病例報告使用NTZ治療1例14歲女孩發生了PML，故如治療過程中相關癥狀突然惡化，需警惕PML的可能[9]。

達利珠單抗（Daclizumab，DCZ)作為人源單克隆抗體，在一項7例兒童及青少年MS患者的多中心回顧性研究中，可明顯降低ARR，減少MRI中增強病灶的數量，使EDSS分值穩定或下降，但在使用DCZ治療的過程中，其中有4例患者仍存在復發，MRI中也可見新的對比增強病灶[10]。

利妥昔單抗（Rituximab，RTX）在成人MS的一期臨床實驗中可顯著減少顱內病灶和臨床復發。一例青少年女性MS患者的病例報告中，在使用其他藥物無效的情況下，給予其每4 w注射2次RTX，在隨訪8年后EDSS仍保持穩定，無明顯不良反應發現[11]。

目前在使用環磷酰胺治療成人MS患者的一期實驗中，發現可減少疾病活躍程度。在一項回顧性分析中，17例MS患者年齡跨度從9~18歲，分別使用環磷酰胺治療1年后，復發頻率和EDSS均有改善。而不良反應包括嘔吐、脫發、骨質疏松、閉經，其中1例患者發現膀胱腫瘤[12]。

米托蒽醌主要用于進展型MS或難治性MS，在一項對19例兒童及青少年MS患者回顧性研究中，隨訪約30個月后，73%患者未見復發，84.2%的患者EDSS下降至少0.5分，不良反應包括惡心嘔吐、疲勞、脫發、心悸、心肌疾病、輕微白細胞下降[13]。

芬戈莫德是第一個FDA批準的用于治療成人MS口服藥物，僅有一項關于使用芬戈莫德治療的病例報告，2例青少年女性MS患者，經治療后患者未見MS復發，2例患者均出現淋巴細胞減少的不良反應，FDA警告使用該藥時需評估心臟情況[14]。

特立氟胺在2012年9月被FDA批準用于成人MS，富馬酸二甲酯在2013年3月也獲得批準在成人MS治療中使用，口服用藥在依從性上具有一定的優勢。目前新藥物還包括硫唑嘌呤、拉喹莫德、克拉屈濱、阿倫單抗、霉酚酸酯等，但是均無運用于青少年和兒童的相關研究[15]。

4結論

兒童及青少年MS患者受到全世界越來越多的重視，目前研究表明此類患者較成人患者有更高的疾病負擔。成人MS患者治療方法包括急性期治療和緩解期的治療，如一線治療的IFN和GA，二線治療中的NTZ、DCZ、RTX、環磷酰胺、芬戈莫德等。基于一些小樣本的回顧分析和病例報告，將這些治療運用于兒童及青少年中大部分是安全且有效的。但這些藥物仍可能存在短時或者長期的健康風險，因此有必要針對此類人群進行設計良好、多中心合作、長期隨訪的大型臨床對照試驗。對兒童及青少年MS患者的治療提供進一步指導。

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編輯/張燕