乳腺癌患者新輔助化療對BRCA1基因的影響

摘要：乳腺癌是女性常見腫瘤，近年來發病率逐年上升，乳腺癌易感基因1（BRCA1）已經證實與乳腺癌的發生發展有密切關聯。新輔助化療在乳腺癌綜合治療中的作用已得到廣泛證實，是對非轉移性的腫瘤在局部治療前進行的全身性的、系統性的細胞毒性藥物治療。可以顯著降低乳腺癌患者臨床分期，提高患者生存率和生存期限，最常適應于乳腺腫瘤較大或有大量淋巴結轉移者，近來新輔助化療逐漸應用于早期乳腺癌患者。有研究報道乳腺癌患者BRCA1 基因表達水平高低與新輔助化療敏感性有關，可以解釋乳腺癌患者接受新輔助化療后有無緩解。

關鍵詞：乳腺癌；新輔助化療；BRCA1 基因

乳腺癌在全世界范圍內是最常見的女性腫瘤之一，占所有腫瘤的23%。每年約有1百萬新增病例。美國癌癥社會（American Cancer Society）發現，乳腺癌死亡率從1990年來一直在穩定下降，這得益于早期診斷的出現和越來越規范的治療體系。乳腺癌在中國大陸地區女性常見死亡原因中排名第四。隨著乳腺癌的發病率的提高，年輕女性患者也越來越常見，這可能主要與飲食逐漸西化，久坐的生活方式，生育的延遲以及外界環境中化學物質的污染有關。1新輔助化療與乳腺癌BRCA1基因甲基化 乳腺癌易感基因（BRCA1）是1990年Hall等發現，與乳腺癌發生有緊密聯系的一組基因[1]，是主要的乳腺腫瘤易感基因。BRCAl基因定位于17q2l，長約81 Kb。共有24個外顯子，其中第1、4號外顯子不編碼氨基酸，第11號外顯子最長，約3.4 Kb，占整個編碼區的61％[2]。BRCA1基因突變的乳腺癌患者有獨特的病理學特征和基因表達方式。現在相關研究人員正在對不同人群中乳腺癌患者BRCA1基因突變的范圍進行調查，我國臺灣地區的調查提示BRCA1基因突變與乳腺癌的發生關聯不大[3]。BRCA1基因啟動子甲基化被認為是基因表達缺失的機制之一，并且在9~32%的散發性乳腺癌中有表達。Hsu[4]等發現BRCA1基因啟動子甲基化在56%的早期散發性乳腺癌患者中存在。大多數BRCA1基因甲基化的腫瘤中BRCA1蛋白表達缺失或明顯減少，表明在這些腫瘤中存在表觀遺傳基因沉默。BRCA1基因啟動子甲基化的乳腺癌患者的雌激素受體和基底細胞表型表達下降[5]。 散發性乳腺癌患者雖然未發現體細胞BRCA1基因突變，但也存在其他機制導致BRCA1基因的失活[6]。表觀遺傳學修飾所致的基因沉默被認為是腫瘤抑制基因失活的重要機制。啟動子CpG島高度甲基化可致BRCA1表達缺失。表觀遺傳學上BRCA1基因失活和源于BRCA1基因突變者腫瘤中普遍的病理學特征有關。之前有統計證實大約10%的散發性乳腺癌患者中存在BRCA1基因CpG島區高度甲基化[7]。表觀遺傳學中BRCA1基因沉默所致的基因變化與BRCA1基因突變腫瘤中觀察到的變化相似。這些發現證實了表觀遺傳學中BRCA1基因失活在散發性乳腺癌發生發展中起到了重要的作用。目前還不是很明確表觀遺傳學的失活和BRCA1基因轉錄沉默是否與散發性乳腺癌中的三陰性乳腺癌或基底細胞樣乳腺癌特異性相關，一些研究報道的數據提示BRCA1基因表達缺失和三陰性乳腺癌相關，其他亞型則無[8]。2新輔助化療與乳腺癌BRCA1基因表達 乳腺癌易感基因1（BRCA1）通過轉錄伴隨核苷酸切除修復在DNA修復中起著重要的作用。有報道散發性乳腺癌患者同時存在BRCA1甲基化和BRCA1的mRNA的表達缺失的情況。散發性乳腺癌患者中軀體BRCA1突變較為少見。然而大約30%的散發性乳腺癌和70%的卵巢癌患者中BRCA1基因存在表觀遺傳學調控下降的現象[9]。BRCA1表達能調節對化療的細胞應答。臨床乳腺癌研究提示BRCA1在預測對DNA損傷媒介和紫衫類為基礎的化療的應答中起到一定作用。 BRCA1 mRNA表達水平可以作為生存率的最強的預測指標。BRCA1基因在DNA修復中起著至關重要的作用。散發性乳腺癌BRCA1表達降低與基因突變無關，與BRCA1基因啟動子獲得甲基化及調控BRCA1基因表達的上游通路異常有關[10]。 BRCA1基因編碼在S期和G2期表達的細胞周期調控蛋白。在非小細胞肺癌中，患者生存率較低可能與BRCA1基因過度表達相關。在散發性乳腺癌中，BRCA1基因表達下降或缺失與腫瘤等級高，淋巴結分期高，腫瘤較大，侵襲血管，雌激素受體陰性，孕激素受體陰性及結局不好相關。BRCA1基因起著多功能的作用，在很多正常細胞功能中都有涉及。因此，功能性BRCA1基因表達缺失可能對化療的細胞應答有重要影響，尤其對用DNA損傷介質處理的患者可能有預測價值。3展望 乳腺癌對新輔助化療的應答與生存率息息相關。從新輔助化療獲得最大生存獲益的患者即對新輔助化療完全應答。我們使用蒽環類藥物治療后BRCA1 表達水平作為疾病進展時間和總生存率的標記物，研究提示BRCA1 mRNA表達水平較低的散發性乳腺癌患者可能從蒽環類藥物為基礎的化療中得到最大獲益。一部分散發性乳腺癌患者BRCA1表達較低下，使用以DNA損傷為基礎的化療藥物后，BRCA1基因突變攜帶者與BRCA1基因未突變攜帶者相比更可能達到病理完全緩解。使用以鉑類為基礎的化療藥物后，BRCA1 mRNA表達較低的散發性卵巢癌患者較BRCA1 mRNA表達較高患者有更長的生存期。參考文獻：[1]Watanabe Y，Maeda I，Oikawa R，et al.Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Genes Cells，2013，45（4):89-95.[2]Alili C，Pages E，Curros Doyon F，et al.Correlation between MR imaging-prognosis factors and molecular classification of breast cancers[J].Diagn Interv Imaging，2014，95(2):235-242.[3] Raphael J，Mazouni C，Caron O，et al.Should BRCA2 mutation carriers avoid neoadjuvant chemotherapy[J].Med Oncol，2014，31(3):850-855.[4] Mulligan JM，Hill LA，Deharo S，et al.Identification and validation of an anthracycline/cyclophosphamide-based chemotherapy response assay in breast cancer[J].J Natl Cancer Inst，2014，106(1):335-342.[5]Rovera F，Chiappa C，Coglitore A，et al.Management of breast cancer during pregnancy[J].Int J Surg，2013，11(4):64-68.[6]Badora A，Kaleta B，Nowara E，et al.Multiple primary malignancies in BRCA1 mutation carriers--two clinical cases[J].Ginekol Pol，2013，84(10):892-896.[7] Huszno J，Budryk M，Ko?osza Z，et al.The influence of BRCA1/BRCA2 mutations on toxicity related to chemotherapy and radiotherapy in early breast cancer patients[J].Oncology，2013，85(5):278-282.[8] Ratanaphan A.A DNA Repair BRCA1 Estrogen Receptor and Targeted Therapy in Breast Cancer[J].Int J Mol Sci，2012，13(11):14898-14916.[9] von Minckwitz G， Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer(TNBC)[J].Ann Oncol，2012，32(5):35-39.[10]Sousa B，Cardoso F.Neoadjuvant treatment for HER-2-positive and triple-negative breast cancers[J].Ann Oncol，2012，23(4):237-242.編輯/許言