腫瘤壞死因子與原因不明復發性流產的關系

摘要：>50%的原因不明復發性流產與免疫因素有關。母胎界面的免疫耐受對維持正常妊娠至關重要。TNF-α是機體重要的炎癥和免疫調節因子，越多的證據認為，TNF-α與不明原因復發性流產（URSA）密切相關。探討TNF-α在URSA 中的可能作用。

關鍵詞：TNF-α；原因不明；復發性流產

1原因不明的復發性流產

原因不明的復發性流產是臨床上常見的難治性的不育癥。復發性流產病因非常的復雜， 涉及婦產科學、遺傳學、流行病學、職業醫學、免疫學、血液及內分泌學等多個學科[1]。給人類生殖健康帶來了嚴重的影響。研究表明，細胞因子在生殖活動中起重要作用。在妊娠早期，一定量的細胞因子，對妊娠的維持具有重要作用[2]。但是，如果過多表達則不利于胎盤和胚胎的生長，胚胎著床受阻造成流產[3]。本文擬從血清腫瘤壞死因子探討其與復發性流產的關系，闡明其檢測的意義。

2原因不明復發性流產與免疫因素有關

近年的研究表明，>50%的原因不明復發性流產與免疫因素有關。母胎免疫調節異常，造成母體對胎兒的免疫排斥可能是其原因之一。母體內各種細胞因子、激素及蛋白類物質構成的旁分泌或自分泌網絡系統的平衡對胚胎的生長發育極為重要。正常妊娠時，母體對胎兒-胎盤組織不發生排斥，這種特殊的免疫狀態，與母胎界面胚胎外滋養層細胞和母體蛻膜中免疫活性細胞的相互作用以及母體免疫系統的應答反應和調控平衡密切相關。其中，TNF-α是重要的炎癥和免疫調節因子，具有重要的生物學功能；在妊娠組織中以自分泌和旁分泌形式來調節子宮的活動，從而參與各種生理病理過程[4]。

3 檢測血清TNF-α預測患者流產的可能

TNF-α是一種多組織來源的多功能細胞因子，主要是由巨噬細胞分泌產生。它主要由免疫系統中的單核-巨噬細胞、Th1細胞、NK細胞等表達，許多學者發現TNF-α對生理病理妊娠具有大的影響，在生理情況下，適量分泌TNF-α可以調節滋養層細胞正常的增值、分化和凋亡，可以促進婦女的能量代謝及胚胎的發育，能提高孕激素及絨毛促性腺激素的合成，并刺激細胞滋養細胞層生成u PA，有利于蛻膜細胞外基質的降解及胎盤的植入，對妊娠的維持有重要的作用[5]，在病理的情況下可能有如下機制，TNF-α：具有巨噬細胞和中性粒細胞趨化作用，它作為一種有力的誘導劑使增加IL-8的合成和釋放，當有感染時，TNF-α可以通過上調凝血酶原的表達，從而啟動內源性凝血過程，造成胎盤絨毛血管血栓形成，乃至胎盤梗死。TNF-α可以促進黃體功能退化，P激素合成的下降，當某種原因引起外周血中TNF-α增加時，可使孕酮生成減少，內分泌紊亂而導致流產。TNF-α可以促進絨毛膜和蛻膜中前列腺素E2的合成和分解，并可刺激蛻膜及羊膜細胞分泌釋放PGE2，引起子宮平滑肌收縮從而導致流產[6]。TNF-α可促進PGF2α產生，PGF2α除是公認的溶黃素外，還可刺激子宮收縮而引起流產。PGF2α對于維持母體正常妊娠時的黃體水平十分重要，TNF-α能與滋養細胞中的TNF-R結合而限制滋養細胞的生長，其生理功能可能是參與調節滋養細胞的凋亡，很多事實證明， 滋養層細胞凋亡過多往往與URSA、早產和FGR 等并發。Abrahams 等人[7]研究發現， 妊娠并發癥的滋養層細胞異常凋亡往往由宮內感染引起， TNF-α在胎盤中的高表達可能會在介導滋養層細胞的凋亡過程中起重要作用[8]過量的TNF-α可造成胎盤細胞的損傷。對蛻膜、臍靜脈血管內皮細胞有毒性損害并促進分泌微粒子（MPS），它通過活化組織因子VII 而激活凝血過程促血栓形成，從而導致胎盤絨毛功能障礙，影響絨毛發育正常；激發Th1 型免疫反應，排斥胚胎組織等，Mueller[9]對390例習慣性流產的孕婦血清標本進行了檢測，發現復發性流產孕婦血清中TNF-α水平明顯高于那些成功妊娠的孕婦，也有研究結果與之相似，且發現難免流產婦女高于先兆流產婦女，提示TNF-α異常升高與流產有很大關系。國外學者To rhinsky等[11]也發現，在蛻膜中有過量的TNF-α表達，流產率高的孕鼠胎盤中TNF-α表達顯著高于對照組，且當母胎界面TNF- α表達下降是孕鼠流產率也隨之下降。因此，檢測血清TNF-α值可以預測患者流產的可能。

4結論

總之，免疫功能異常在早期自然流產發病機制的某些關鍵環節中占有重要的地位，細胞因子作為重要的調節因子發揮著廣泛的生物學作用，腫瘤壞死因子的應用具有良好的前景，但尚待深入研究。找到對URSA 更具有針對性、更安全有效的治療方法，為對其免疫治療提供新思路。

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編輯/張燕