IgG4相關硬化性疾病30例病理特點

摘要：目的探討IgG4相關硬化性疾病的病理特征，提高臨床和病理醫生對本病的認識。方法收集病理診斷為IgG4相關硬化性疾病的病理30例，對其組織學改變及免疫組化特點等進行觀察和分析，并復習相關文獻。結果30例IgG4相關硬化性疾病患者平均年齡52.0歲，男女比為3∶2，受累器官包括鼻咽4例、頜下腺5例、舌下腺1例、腮腺1例、淚腺或周邊組織3例、脾臟1例、肺臟4例、肝臟2例、淋巴結1例、腹壁1例、腹膜后1例、盆底1例、上頜腫物2例及左顳、膝、背部腫物各1例；組織學改變為受累組織大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，部分伴淋巴濾泡形成，纖維組織增生，部分病例可見固有腺萎縮、侵犯脈管、血管增生并存在閉塞性血管炎；免疫組化染色顯示IgG4+漿細胞計數30~100個/HPF，IgG4+/IgG比值＞40%。結論IgG4相關硬化性疾病是一種比較少見的自身免疫性疾病，病因未明且可累及全身多個系統，臨床表現無特異性，診斷多結合臨床表現、實驗室檢查及組織病理學等進行綜合分析，其中，實驗室檢查、組織形態學特點及免疫組化表現是重要的診斷依據。

關鍵詞：IgG4相關硬化性疾病；IgG4；免疫組化；病理特征

Pathological Features of 30 Cases IgG4 Related Sclerosing Disease

CHEN Zhi-zhong，CHEN Xiao-yan

(Department of Pathology，Fujian Provincial Hospital，Fuzhou 35001，Fujian，China)

Abstract：ObjectiveTo explore the IgG4 related to the pathological features of disease， to improve the recognition of clinical and pathologic doctor for this disease. MethodsCollect the pathological diagnosis of IgG4 related pathological 30 cases， disease changes to the histological and immunohistochemical characteristics and so on carries on the observation and analysis， and review the relevant literature. Results30 cases of IgG4 related mean age， 52.0 years， patients with sclerosing disease than for men and women: 3:2， affected organs including nasopharyngeal 4 cases， 5 cases of submandibular gland， sublingual gland in 1 case， 1 cases of parotid gland， tear ducts or surrounding tissue in 3 cases， 1 case of spleen， lung， 4 cases， 2 cases of liver， lymph nodes in 1 case， 1 case of abdominal wall， 1 cases of retroperitoneal， 1 cases of pelvic floor， 2 cases and left temporal maxillary neoplasm， knee， back the mass in 1 case;Histological changes of the affected tissue lymphocytic and plasma cell infiltrates in great quantities， part with lymphoid follicular formation， fibrous tissue hyperplasia， some cases visible inherent gland atrophy， infringement of vascular， hyperplasia of vascular occlusive vasculitis and existence;Immunohistochemical staining showed IgG4 + 30 ~ 100 / HPF plasma cell counts， IgG4 + / IgG ratio > 40%. ConclusionIgG4 related sclerosing disease is a rare autoimmune disease， etiology is unknown and involving multiple systems， lack of characteristic clinical manifestations， diagnosis combined with clinical manifestation， laboratory examination and histopathology of comprehensive analysis， among them， the laboratory examination， tissue morphological features and immunohistochemical expression is an important diagnostic basis.

Key words：IgG4 related sclerosing disease;IgG4;Immunohistochemical;Pathological features

IgG4相關硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease，IgG4-SD)是一種與IgG4增高相關、累及多器官的慢性進行性自身免疫性疾病[1]。本病發病機制目前尚不明確，其特征為血清IgG4升高及受累器官或組織中IgG4+漿細胞廣泛浸潤。該病臨床表現無特異性，主要可累及的臟器有：胰臟、膽管、腹膜后、肺間質、乳腺、腎臟、涎腺、肝臟及淋巴結等組織器官；但該病具有獨特的病理學表現，近幾年逐漸引起臨床和病理醫生的關注和重視。本文旨在復習IgG4相關硬化性疾病30例的診斷資料，并討論其病理組織學及免疫組化特點。

1資料與方法

1.1一般資料 收集福建省立醫院2011~2014年診斷為IgG4相關硬化性疾病共30例，所有病例的診斷過程均包含常規HE閱片及免疫組化染色檢測鑒別，相關抗體及試劑盒均購自福州邁新生物技術有限公司，免疫組織化學染色程序參照試劑盒說明書進行。其中，受累器官部位分布：鼻咽4例、頜下腺5例、舌下腺1例、腮腺1例、淚腺或周邊組織3例、脾臟1例、肺臟4例、肝臟2例、淋巴結1例、腹壁1例、腹膜后1例、盆底1例、上頜腫物2例及左顳、膝、背部腫物各1例。對此30例重新閱片復習并行IgG、IgG4免疫組化檢測。

1.2方法 標本均經4%中性甲醛固定液固定，脫水浸蠟后石蠟包埋，3 μm厚度連續切片并平整裱于防脫玻片，置入65℃恒溫烤箱烘烤90 min。常規脫蠟至水化，免疫組化采用EliVision二步法，鼠抗人單克隆抗體IgG(1∶9000)及IgG4(即用型)均購自福州邁新公司，其中，IgG采用EDTA水浴法(20 min)修復，IgG4采用胃酶消化法(30 min)修復。陽性表達均位于胞漿。

2結果

2.1一般情況 患者男18例，女12例，男女比為3∶2，平均年齡52.0歲。患者經臨床檢查發現病變組織器官中存在不明腫物或結節后將之取下行病理活檢。

2.2病理結果

2.2.1大體檢查 受累組織腫物界限不清，切面多呈灰紅或灰白色，質中、質韌或質硬，切面均質或存在結節。

2.2.2鏡下組織形態學 受累組織的病理改變相似，均存在大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，部分伴淋巴濾泡形成，纖維組織增生，部分病例可見固有腺萎縮、血管增生并有閉塞性靜脈炎。

2.2.3免疫組化檢測 IgG4相關硬化性疾病30例免疫組化染色結果描述：病變腺體或組織內鏡下均可見大量IgG4+漿細胞浸潤，IgG4+漿細胞計數30~100個/HPF，IgG4+/IgG比值＞40%。

3討論

IgG4相關硬化性疾病是一種與IgG4增高相關的系統性自身免疫性疾病，與一般的慢性炎癥和其他類型的自身免疫性疾病不同[2]，但其病因和發病機制至今尚不明確，目前主要形成了自身免疫性疾病和反應性疾病兩種學說。IgG4作為IgG的一個亞類，在變態反應中具有重要作用，正常生理狀況下，組織及血清中IgG4僅占IgG總量的3%~6%。有研究認為，IgG4作為抑制性抗體參與以輔助性T細胞和調節性T細胞為主的免疫反應，從而調控過敏性疾病的過敏反應[3]。此病好發于老年男性。

IgG4相關硬化性疾病的特征性病理改變為病變組織器官中廣泛存在的IgG4陽性漿細胞浸潤，間質纖維增生，進而導致局部組織硬化及纖維化，即存在病變組織形態學三聯征為：①大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，②纖維組織增生硬化，③閉塞性靜脈炎。盡管IgG4相關硬化性疾病在形態學上具有一定的特征，但并不特異，因此進一步診斷還需要進行免疫組化檢測，以明確IgG4+漿細胞是否存在于病變組織中及其所達到的量和比值，從而進一步完成鑒別診斷。

以組織學改變作為診斷提示，確定IgG4-SD三聯征后，血清IgG4濃度增加或免疫組化檢測顯示大量IgG4+漿細胞浸潤是診斷的主要依據。本組研究中將IgG相關硬化性疾病的典型受累組織切片進行免疫組化染色，結果顯示病變組織存在大量IgG4+漿細胞，經過4個高倍鏡視野計數和比值，平均IgG4+漿細胞計數30~100個/HPF，IgG4+/IgG比值＞40%。國外有研究指出應以IgG4+漿細胞計數＞30個/HPF作為判斷標準[4-5]，也有研究提出，＞50個/HPF或更具有特異性[6]。還有學者提出，使用IgG4+和IgG+漿細胞比值較單獨計數IgG4+漿細胞更有價值，并提出了以IgG4+/IgG比值＞40%作為診斷標準[7]；因此，IgG4+漿細胞的計數值和IgG4+與IgG+漿細胞比值共同升高是診斷的必要條件[8]。

IgG4相關硬化性疾病是在研究自身免疫性胰腺炎時被發現的，在2003年被命名為IgG4系統性疾病，鑒于該病可累及多器官、血清IgG4升高、組織IgG4+漿細胞浸潤等特點，在2009年Okazaki[9]等提出了IgG4相關硬化性疾病的診斷標準：①臨床指標：一個或多個器官彌漫或局部腫大、腫塊形成、結節、增厚。②血清IgG4＞1.35 g/L。③組織病理學發現：?訩淋巴細胞、漿細胞浸潤顯著增多伴纖維化，但無中性粒細胞浸潤；?訪大量IgG4+漿細胞浸潤(＞10HPF或IgG4/IgG＞40%)；?訫輪狀或漩渦狀纖維化；?訬阻塞性靜脈炎。滿足①+②或①+③?訩?訪或②+③?訩?訪或③?訩?訪?訫?訬可診斷IgG4相關硬化性疾病，同時應除外惡性腫瘤(如癌癥、惡性淋巴瘤)和表現相似的疾病(如干燥綜合癥和原發性硬化性膽囊炎)、支氣管哮喘及卡斯爾曼病(Castleman's disease，CD)等。

本文回顧性分析30例病變，標本是臨床手術摘取的組織，包括腺體的腫大部分、腫大的淋巴結或脾臟、肝臟、肺臟的結節等，進行病理學檢查，結合鏡下組織形態學特點及免疫組化結果，符合診斷標準①+③?訩?訪或③?訩?訪?訫?訬，排除其他相似疾病后均可明確診斷。

IgG4相關硬化性疾病一般可同時累及多個臟器，而超聲檢查具有靈活、快捷及無放射性輻射等優點，故適時選擇超聲檢查可快速的獲得影像學資料，有利于IgG4相關性疾病的診斷，亦可以成為動態監測病情變化、評估預后的重要工具[10]。IgG4相關硬化性疾病不需要化療，使用激素治療后，部分病理變化可逆，且預后良好，故病理學診斷中結合實驗室檢查、影像學特點并考慮類固醇治療效果的影響，有助于加強診斷IgG4相關性疾病的準確性，進一步提高該病的診斷意識和水平，從而減少誤診誤治。

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[10]周潔瑩，唐杰.超聲診斷IgG4相關疾病的應用研究進展[J/CD]中華醫學超聲雜志:電子版，2012，9(7):589-592.編輯/肖慧