吉非替尼治療PS4分重癥晚期肺腺癌患者4例報道并文獻復習

摘要：目的 探討吉非替尼治療PS 4分重癥晚期肺腺癌患者的療效和安全性。方法 對4例PS評分4分的重癥肺腺癌患者，觀察其服用吉非替尼250mg/d后1w及2個月后的PS評分及影像學改變并進行回顧性分析。結果 所有患者的胸腔積液在10d內吸收；PS評分在服藥后1w較前平均降低1分；2個月后PS評分較前平均降低2分，療效評價4例均達到PR；2例基因突變患者的PFS達到8個月，2例基因狀態不明的患者PFS已超過6個月，均無嚴重不良反應。結論 對PS 4分EGFR突變的重癥晚期肺腺癌患者，吉非替尼可用于搶救治療，患者短期內得到良好治療效果且安全性好；對于基因狀態不明的重癥肺腺癌患者，吉非替尼的診斷性治療相比最佳支持治療可能會給部分患者帶來生存獲益。

關鍵詞：吉非替尼；ECOG評分；晚期肺腺癌；胸腔積液

肺癌是當前腫瘤死亡的首要病因，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數的80％，而且肺腺癌發病率逐年上升。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs，如吉非替尼等）以其高效低毒的優勢，給晚期EGFR突變的肺腺癌患者帶來了長期的生存獲益，并提高了生活質量[1]。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床指南和中國肺癌臨床指南都推薦EGFR-TKIs作為EGFR突變陽性患者一線治療藥物[2]。但目前大多數臨床研究均針對美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)所制定的活動狀態評分 (performance status，PS)0-2分的患者，對于PS 3-4分的患者研究較少。我們對4例PS評分4分的晚期重癥肺腺癌患者以吉非替尼進行治療，患者病情在短期內得到良好效果且安全性好，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料4例肺腺癌患者來源于廣醫四院呼吸內科2012年1月~2013年12月的住院患者，住院前已明確診斷，且伴有大量胸腔積液并肺外轉移，患者入院均病情危重需車床或輪椅運送入院，采用2009國際肺癌研究會（IASLC）第7版肺癌國際分期標準[3]，為cT4N3M1b，Ⅳ期；其中男性2例，女性2例；年齡53~69歲，平均60.75歲；PS評分為4分，無法耐受化療。

1.2 方法所有患者行胸腔閉式引流術以緩解氣促癥狀，2例（A、B）患者胸水標本送外院行EGFR檢測，顯示突變陽性（A：19外顯子缺失delE746-A750；B：21外顯子L858R），即予吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康制藥有限公司）250mg/d口服。另2例患者拒絕基因檢測，給予最佳支持治療效果欠佳，病情逐漸加重，患者家屬自行購買吉非替尼250mg/d口服治療。

1.3評價指標對患者服用吉非替尼前和服用后1w及2個月后的ECOG評分全稱進行比較，并觀察2個月后病灶的影像學變化，按RECIST 1.1評價標準[3]對腫瘤治療效果進行評估及治療隨訪。

2結果

2.1短期療效患者胸腔積液均在服藥后10d內逐漸減少并拔除引流管?；颊?w后PS評分均為3分，較服藥前下降1分；2個月后PS評分除1例維持3分外，其余1例1分，2例2分，見表1。

2.2影像學改變患者治療前胸部增強CT掃描均為肺腺癌并雙肺轉移，其中2例（A、B）原發病灶較大，最大直徑分別為7.7cm和8.2cm，另外2例表現為患側肺的大片實變并雙肺彌漫小結節病灶（原發病灶不明確，轉移病灶直徑均<3cm）。吉非替尼治療2個月后4例患者病灶均有不同程度的縮小，個別小轉移灶消失，按RECIST 1.1評價標準為PR(基線病灶長徑總和明顯縮小)（表1）。

2.3遠期隨訪胸水EGFR突變明確的2例（A、B）患者在服藥后8個月進展復發，患者A接受紫杉醇脂質體聯合順鉑化療2程，與口服吉非替尼交替治療共5個月，目前穩定；患者B復發后拒絕繼續治療，2個月后死亡。其余2例基因狀態不明患者分別口服吉非替尼已超過6個月，目前情況良好未見轉移復發。

2.4副作用所有患者均出現輕度腹瀉，2~3次/d稀便；2例出現痤瘡樣皮疹，均可耐受未予特殊處理，未見其他嚴重不良反應。

3討論

3.1目前研究表明，東亞非小細胞肺癌患者胸腔積液中EGFR突變率為26％～41％，且突變主要發生在19號外顯子的缺失突變(19-del)(48％～81％)和21號外顯子的點突變(L858R)(18％～52％)，與組織標本中EGFR突變率及熱點突變位點一致，因而胸水EGFR檢測可作為臨床肺腺癌分子診斷的有效補充手段[4]，但目前研究不足，尚未列入指南推薦。本組2例患者胸水中檢測到EGFR突變陽性，雖然患者一般狀態較差，PS評分高，吉非替尼治療仍得到近期的良好效果，并未給患者帶來嚴重不良反應，耐受性良好，與研究結果相符。

3.2由于患者在文化程度、疾病認知等方面的欠缺以及患者意愿的差異，部分晚期肺腺癌患者就診時已是危重，難以耐受經皮肺穿刺活檢或支氣管鏡活檢等有創檢查，因而無法進行有效的基因檢測；由于PS評分較高，患者亦難以耐受毒副反應嚴重的全身化療，按指南只能予最佳支持治療，也就是說這部分患者的生命就快終結。然而PIONEER、ICAN研究顯示在東亞肺腺癌患者中EGFR的突變率可以高達50%[5]，也就是說，肺腺癌基因狀態不明的患者仍有約50%使用靶向治療的機會，同時也意味著基因狀態不明的晚期重癥肺腺癌患者仍有改善生活質量并繼續生存的機會。且臨床前及臨床研究數據顯示吉非替尼的中位起效時間僅為8d[5]，短期內就可觀察到療效，因此，個別危重癥晚期肺腺癌患者，如果標本不符合基因檢測條件，和病情不允許重新取標本做基因檢測時，臨床醫生可否嘗試以靶向藥物作為診斷性治療，為這部分患者爭取生存的機會，是個值得思考的問題。

3.3本組2例患者基因狀態不明，但靶向治療有效，基因突變需高度懷疑。我們發現4例患者在影像學上均為肺腺癌伴雙肺結節狀轉移灶，其中2例患者在口服藥8個月后出現進展復發，考慮可能與原發病灶較大相關。有研究發現肺腺癌轉移灶在3個以上或者彌漫性病變和（或）有胸腔積液者EGFR-TKI治療效果較好，認為CT表現可能對療效有一定預測作用；同時亦有研究發現腫瘤直徑>3cm患者治療有效率顯著降低，病灶大小是吉非替尼治療有效率的獨立危險因素[6]，但仍需要更大樣本的研究。

綜上所述，對于PS評分較差且基因狀態不明，尤其是合并胸腔積液，且影像學提示同時雙肺有多發結節病灶的晚期重癥肺腺癌患者，由于無法耐受侵入性檢查或現有的檢查未能得到足夠的組織或細胞進行有效的基因檢測時，基于亞裔患者50%的EGFR突變率，與其最佳支持治療等待生命終結，不如予吉非替尼等高效低毒，且短期內可見治療效果的靶向藥物進行一線搶救治療，可能會給一部分患者帶來生存機會。但該觀點是否可行仍需要在嚴格的臨床指引下進行大量的病例研究以提供循證醫學依據。

參考文獻：

[1]Mok TS. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma[J]. N Engl J Med， 2009，36(1)：947-57.

[2]Mitsudomi T， et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label， randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol 2010， 10(11)：121-128.

[3]中國抗癌協會肺癌專業委員會. 中國肺癌臨床指南（2010年版）[M]. 北京：人民衛生出版社，2010：57-60.

[4]Kimura H， Fujiwara Y， Sone T， et a1. EGFR mutation status in tumour-derived DNA from pleura: effusion fluid is a practical basis for predicting the response to gefitinib[J]. Br J Cancer， 2006， 9(5)：1390-1395.

[5]Zhang X. EGFR mutation rate of early stage NSCLC and adjuvant therapy in real practice[J]. ASCO Abstract， 2013， 1(1)：1547.

[6]王毓洲，寧曉紅，周建鳳，等. EGFR-TKI治療肺腺癌療效與胸部CT特征相關性研究[J]. 中國肺癌雜志，2008，11（2）：236-240.編輯/哈濤