羥考酮\\芬太尼對患者呼吸抑制的臨床觀察

摘要：目的觀察羥考酮、芬太尼對患者呼吸的影響。方法選擇擇期全麻下手術患者30例，ASA I～Ⅱ級，隨機分成3組（n=10），三組患者在靜脈使用咪唑安定0.02mg／kg，10min后，分別測定CO2通氣反應。再給予鹽酸羥考酮注射液0.1mg/kg組（P1組），鹽酸羥考酮注射液0.05mg/kg組（P2組），芬太尼注射液1ug/kg組（D組）。觀測各組給藥后5min的呼吸頻率(RR)、潮氣量(VT)及呼氣末CO2分壓 (PETCO2)，并在給藥后5min行動脈血氣分析；測定各組阿片藥物使用后5min的CO2通氣反應。結果三組患者在阿片類藥物使用前、后的RR、PETCO2無明顯改變（P>0.05）；VT在用藥后明顯下降（P<0.01）。三組患者用藥后CO2通氣反應曲線的斜率都明顯右移。P2組、D組對CO2通氣反應的抑制相當（P>0.05），P1組對CO2通氣反應的抑制最強（P<0.05）。結論羥考酮、芬太尼對全麻患者的呼吸功能及呼吸中樞都有抑制作用，同等效價羥考酮對呼吸的抑制強于芬太尼。

關鍵詞：羥考酮；芬太尼；CO2通氣反應

鹽酸羥考酮是從阿片生物堿蒂巴因植物衍生物制成的半合成阿片類藥物，屬于阿片受體激動藥，其藥理作用部位主要是中樞神經系統和平滑肌，臨床適用于中等程度以上疼痛的鎮痛治療。芬太尼是經典的阿片受體激動藥，常用于手術患者術中及術后鎮痛。眾所周知，CO2是調節呼吸中樞興奮性最重要的體液因素。CO2通氣反應可反應藥物對呼吸中樞的抑制情況。本研究擬評價在同等劑量咪唑安定的作用下這兩種藥物對患者的呼吸功能及CO2通氣反應的影響[1]。

1資料與方法

1.1一般資料選擇擇期全身麻醉下行手術的患者30例，ASA I～Ⅱ級，年齡20～65歲，體重45～85Kg。術前均無明顯循環、呼吸系統疾病，無明顯肝腎功能障礙，近期無鎮靜、催眠藥服藥史。患者隨機分為三組，每組患者10例，三組患者在靜脈使用咪唑安定0.02 mg/kg后，再分別給予鹽酸羥考酮注射液0.1mg/kg組（P1組），鹽酸羥考酮注射液0.05mg/kg組（P2組），芬太尼注射液1ug/kg組（D組）。

1.2方法所有患者術前常規禁食、禁飲8h，不用術前用藥。患者入室后常規監護ECG、無創血壓、HR、SpO2和RR，開放外周靜脈。

1.3觀察指標三組患者在靜脈給予咪唑安定后10min及給予阿片類藥物后5min兩個時間點分別監測RR、VT、PETCO2，同時注藥后5min行右股動脈穿刺測血氣分析，觀察PaCO2和PaO2。在給予咪唑安定后10min及給予阿片類藥物后5min分別測定CO2通氣反應，并觀察各組患者注藥后的反應（膈肌痙攣、呼吸暫停、惡心嘔吐、皮膚瘙癢）。

1.4 CO2通氣反應測定[2]通過緊閉面罩與去除鈉石灰罐的循環緊閉式麻醉機行自主呼吸。貯氣囊的容量為3 L，先預充純氧，并以0.5～0.8L/ min的流率持續向緊閉系統內輸氧。使患者呼出氧濃度保持在50％以上，手指脈氧SpO2保持在96%以上。用Datex Ohmeda Avance麻醉工作站連接面罩的Y形接頭，四頭帶固定面罩，使面罩與患者面部緊密接觸。連續監測PETCO2、FeO2、RR、VT和MV。受試者入手術室，麻醉醫生向患者解釋實驗步驟，并取得同意并簽署麻醉同意書后，分別自前臂正中靜脈給予咪唑安定0.02mg/kg，10min后通過上述重吸入系統呼吸時，PETCO2逐漸升高，通常在8~10min內達55 mmHg，在PETCO2分別為40、45、50和55mmHg時，同步記錄RR和 MV。在首次測量后，患者脫離緊閉系統呼吸空氣，待PaCO2恢復正常10min后，P1組給予鹽酸羥考酮注射液(批號：AT274，萌蒂中國制藥有限公司) 用生理鹽水稀釋至1mg/ml后按0.1mg/kg定量經靜脈緩慢推注，時間為1min。P2組給予鹽酸羥考酮注射液(批號：AT274，萌蒂中國制藥有限公司)用生理鹽水稀釋至1mg/ml后按0.05mg/kg定量經靜脈緩慢推注，時間為1min。D組給予芬太尼注射液(批號：2130107，宜昌人福藥業有限責任公司)用生理鹽水稀釋至10ug/ml后按1ug/kg定量經靜脈緩慢推注，時間為1min。注藥后5 min重復上述測定，用與PETCO2值相應的MV值繪出CO2通氣反應曲線，以PETCO2分別為40和55mmHg時的MV差除以相應的PETCO2差，求得此曲線的斜率。

1.5統計方法采用SPSS13.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有顯著統計學意義。

2結果

2.1三組患者年齡、體重、性別構成差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2給予咪唑安定后三組患者RR、VT、SpO2、PETCO2組間比較無差異（P>0.05）。各組阿片藥物使用后5min患者RR無明顯改變，VT、SpO2較使用前均降低，PETCO2略升高（P<0.05），見表2。用藥后5min，各組的動脈血氣分析結果為PaCO2 4.5~5.5 kPa 和PaO2 9.4～12.2 kPa：提示無通氣功能和氣體交換功能障礙。

2.3 CO2通氣反應試驗靜脈給予咪唑安定后10min組間比較，三組患者的CO2通氣反應統計學無差異（P>0.05）；隨PETCO2升高、MV增大、RR加快。給予羥考酮或芬太尼5min后，雖然隨PETCO2升高、MV也增加、RR略加快，但增幅均顯著小于用藥前(P<0.01 )。三組患者組間比較，用阿片類藥物前后P2組CO2通氣反應減低40.6%±5.8% ，D組減低43.0%±5.4%，兩組間差異無統計學意義（P>0.05）；P1組CO2通氣反應減低63.6%±6.3%，對呼吸中樞抑制作用顯著高于其它兩組（P<0.01），見圖1。

2.4三組都有呼吸暫停的病例，未做特殊處理情況下，均在1min內恢復。D組有兩例患者用藥后惡心嘔吐。綜合而言，P2組不良反應少于其他組；隨著羥考酮用量的增加，不良反應有一定的增多，但P1組和P2組間無明顯差異（P>0.05），見表3。

3討論

本實驗旨在評價阿片類鎮痛藥物：羥考酮、芬太尼對呼吸中樞影響的差異性，以CO2通氣反應為主要標準。

羥考酮是阿片受體激動劑的單一制劑，無極量封頂效應。羥考酮口服制劑的生物利用度較好，其鎮痛效能是嗎啡的1.5～2.0倍。而當靜脈給藥時，嗎啡的鎮痛效能是羥考酮的1.5倍或者相當[3]。鹽酸羥考酮作為鎮痛藥，已被列入美國藥典和歐洲藥典，用于癌癥或手術后引起的中度至重度疼痛的鎮痛。本研究擬觀察鹽酸羥考酮注射液靜脈給藥對呼吸的抑制情況。

CO2在調節呼吸中樞興奮性的過程中發揮著重要作用，CO2通氣反應被認為是判斷呼吸中樞興奮性的可靠指標之一。CO2吸收入血后可透過血腦屏障引起腦脊液中的H+生成增加，從而刺激延腦呼吸中樞，使分鐘通氣量增加，也可刺激頸動脈竇及主動脈體化學感受器，興奮呼吸中樞。本實驗通過測量使用羥考酮、芬太尼前后的CO2通氣反應，可間接反應呼吸中樞對CO2的敏感性，評價不同藥物對呼吸中樞的影響程度[4]。

咪唑安定是一種新型的苯二氮卓類衍生物，具有水溶性、起效快、消除半衰期短、不良反應少、安全限度寬、及對呼吸循環功能抑制輕等優點，有良好的鎮靜、抗焦慮和記憶缺失作用。大劑量的咪達唑侖可減少潮氣量，增加呼吸頻率，縮短呼氣時間，但不影響呼吸肌。而本實驗中使用的小劑量的咪達唑侖，對患者呼吸功能的影響較小，同時具有以下的作用：一定的鎮靜作用，緩解患者緊張因素所造成的呼吸過速，減少實驗的誤差；減輕患者實驗過程中的不適感，提高其配合度。由于三組預給咪達唑侖劑量相同，所以它并不影響羥考酮、芬太尼呼吸抑制作用差異性比較。

本實驗研究結果表明，與咪達唑侖聯合應用下，實驗劑量的羥考酮、芬太尼對CO2通氣反應斜率明顯降低，呼吸中樞受到抑制。實驗把羥考酮按不同劑量分為P1、P2組，目的在于證實羥考酮靜脈注射對呼吸的抑制有劑量依賴性。其中0.5倍劑量的羥考酮對呼吸中樞的抑制作用與芬太尼相當（P>0.05），同效劑量下鹽酸羥考酮對呼吸的抑制較強，差異具有統計學差異（P<0.05)。

分析原因如下：經典的阿片受體可分為μ、δ、κ3種類型，不同類型受體有不同的存在位點及生理作用。體內研究表明，其μ型受體可能存在μ1、μ2兩個亞型。μ1受體主要作用是鎮痛、鎮靜、使心率減慢、參與催乳素分泌；μ2受體則與呼吸抑制、欣快感、瘙癢、縮瞳、抑制腸蠕動、惡心嘔吐、生理依賴性相關。δ受體調控通過調節或拮抗μ受體所致的呼吸抑制而發揮其調節呼吸的功能。而主要分布于大腦皮質的κ受體與脊髓鎮痛、呼吸抑制、鎮靜相關。

三組不良事件中發生最高的是一過性呼吸暫停，其次為惡心嘔吐，其他種類的不良事件都很低。惡心和嘔吐是阿片藥物的常見副作用，以女性較為常見，本研究中，女性較男性雖有增高的趨勢，但差異無顯著性。本實驗是在麻醉手術前開始，惡心和嘔吐發生率的差異可歸結為試驗藥物的原因，即鹽酸羥考酮注射液的惡心和嘔吐的發生率低于芬太尼注射液。

綜上所述，根據本實驗的初步結果，鹽酸羥考酮注射液雖然可相對安全有效地減輕急性或手術后疼痛，起效迅速，鎮痛效果強，但是同等效價的羥考酮對呼吸的抑制作用比芬太尼強，惡心、嘔吐的發生較應用芬太尼時低。

參考文獻：

[1]劉存明，袁冬喜，張國樓.咪唑安定輔助硬膜外阻滯對二氧化碳通氣反應的影響[J].中華麻醉學雜志，2001，4:204-206.

[2]王保國，王恩真.簡易二氧化碳通氣反應測量方法[J].臨床麻醉學雜志，1996，6:64-65.

[3]謝杏英，馬仁忠.嗎啡和芬太尼用于術后鎮痛的比較[J].臨床麻醉學雜志，2002，5：256-257.

[4]Cheng chang，MD，Akinori Uchiyama，MD，PhD，Ling Ma，MD，et al.右美托咪定、異丙酚和咪達唑侖對七氟烷麻醉兔子二氧化碳呼吸反應、動脈血壓及心率影響的比較[J].麻醉與鎮痛(中文版)，2013，2：10-14.編輯/申磊