髓樣細胞表達的觸發因子受體-1的研究現狀及臨床應用

髓樣細胞表達的觸發因子受體-1（triggering receptors expressed on myeloid cells-1，TREM-1）分子是Bouchon[1]等于2000年首次確認的一種與炎癥級聯放大密切相關的免疫球蛋白超家族中的一員，其主要表達于髓系細胞如中性粒細胞、CD14+單核/巨噬細胞的表面。多種細菌成分、創傷等均能使TREM-1分子的表達上調，并能與TREM-1分子的內源性配體一起激活其受體，促進炎癥反應細胞因子和趨化因子的釋放，放大炎癥反應。最近發現還存在TREM-1分子的可溶性形式（sTREM-1），其是由金屬蛋白酶（MMPs）使細胞膜上的TREM-1分子外功能區脫落而形成的[1]，sTREM-1分子與多種炎癥性疾病密切相關，同反應炎癥的其它指標相比具有明顯的優越性，可作為炎癥性疾病的早期診斷和預后判斷的新指標。

1TREM-1分子的分子結構和分子生物學特征

1.1 TREM-1分子的分子結構目前，研究發現，TREM包括三個激活受體分別為TREM-1、TREM-2以及TREM-3和一個抑制受體TLT-1（TREM like transcript-1）。研究證實，TREM-1參與并放大炎癥反應；TREM-2能活化單核細胞來源的樹突狀細胞，并調節破骨細胞的成熟，TREM-2的缺失已證實與嚴重的常染色體疾病Nas-Hakola病（NHD）密切相關。關于TLT-1的研究有兩種[2]，有的認為TLT-1是抑制性受體，稱其為TREM-1的類似轉錄子，其與TREM-1有高度同源性，在細胞表達上也與TREM-1一致，起調節同一家族激活受體的作用。

1.2 TREM-1分子的活化機制及生物學功能通過給予對抗性的多肽阻斷TREM-1分子，能明顯的緩解大腸炎小鼠模型的臨床病程和組織病理學變化。說明TREM-1分子不僅參與且放大急性炎癥性疾病，而且在慢性炎癥性疾病中也起作用。在患有非小細胞肺癌的患者的腫瘤組織中，癌細胞能直接的上調腫瘤相關性巨噬細胞上的TREM-1分子表達增加，且其表達水平的升高與腫瘤的復發率和存活率相關。但TREM-1分子在腫瘤的演進過程中的確切機制還未闡明，還需進一步深入研究證實。

1.3 TREM-1分子的細胞內信號轉導機制目前，比較認可的TREM-1分子與其未知配體結合激活后，其活化信號向細胞內傳導的過程中DAP12扮演了極其重要的角色。DAP12(DNAX activation protein of 12×103)分子，是C型凝集素超家族的成員，含有一個免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM），主要表達在NK細胞、單核細胞、樹突細胞和巨噬細胞表面的跨膜銜接蛋白。TREM-1分子活化后還可以激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號途徑，使轉錄因子Creb-1、NFAT、AP-1和NF-κB活化且水平升高，轉錄編碼促炎因子和細胞表面分子的基因，導致促炎細胞因子的分泌和釋放增加。另外，PI3K和ERK途徑能使BAD、BID和BAX等促凋亡因子失活，進而促進線粒體的完整性并且延長細胞壽命。

1.4TREM-1分子與Toll樣受體的關系最早被發現的Toll家族成員為果蠅Toll蛋白，它是蠅胚胎發育中控制背腹側極性的信號通路組成之一[3]。現在認為許多種Toll樣受體（TLRs）與針對多種微生物病原體相關模式（PAMPs）的先天免疫應答有關。最早發現的人TLR分子目前稱為TLR4分子，是針對最常見的PAMP脂多糖（LPS）應答的主要成分。大量的研究已經證實，TREM-1分子的活化效應需要其天然配體與TLR配體的協同作用來實現，而且其中TLR4分子的配體LPS的作用又最強。TLR4基因敲除小鼠對LPS幾乎無應答，且對內毒素性休克高度耐受。生化研究進一步證實TLR4為LPS受體的組分之一[4]。目前對TLR4及其相關蛋白的研究比較公認的是：TLR4為一種穿膜多肽，以同二聚體形式存在于胞漿膜。TLR4多肽的胞外部分與膜上的CD14和分泌型蛋白MD2有聯系。

1.5TREM-1分子配體的研究TREM-1分子在嚴重的感染和膿毒血癥的先天性免疫應答中起重要的作用。干予調節TREM-1分子的激活水平可以改善嚙齒類動物模型的肺炎和膿毒血癥的結局。然而，TREM-1分子的天然配體到目前為止還沒有被明確和發現，這使得其受體的生物學特性的深入研究受到很大的影響。Radaev等人對人TREM-1分子的晶體結構進行分析，認為TREM-1分子可能含有2個不同的、分離的配體結合位點。提示TREM-1分子的活化需要其自身配體和TLR配體的協同作用。用一種重組體TREM-1分子融合蛋白，Haselmayer等人證實TREM-1分子特異性的結合到血小板上[5]。TREM-1分子的特異性信號必需為血小板誘導的多形核細胞效應子作用（LPS刺激下）。然而，TREM-1分子與其配體的相互作用則不需要血小板、多形核白細胞復合物形成體，它是依賴于細胞黏附分子和選擇蛋白。因此，進一步證實TREM-1分子的內源性配體表達于血小板的表面，并且TREM-1分子及其配體的相互作用促進了LPS誘導的多形核白細胞激活。這為我們更深一步了解TREM-1分子和它在感染的先天性免疫應答中的作用提供了新的思路。

2可溶性的TREM-1分子的生物學特征：

最近有兩種關于sTREM-1分子來源的解釋：轉錄翻譯的TREM-1分子-mRNA剪切變體和成熟細胞表面TREM-1分子的蛋白水解分裂脫落而成。大量數據證實，后者可能為TREM-1分子的真正來源，其可溶性的受體形式通過TREM-1分子特有的蛋白水解作用形成。例如，對以往的資料進行仔細分析發現，檢測出現的sTREM-1分子水平與細胞表面表達下降的TREM-1分子的水平相同。檢測LPS 誘導刺激的條件下，人外周血sTREM-1分子的水平，發現LPS刺激后6h內sTREM-1分子的濃度達到一個峰值，然后其水平逐漸降低。在臨床研究中發現，敗血癥的患者，在可以明確診斷的前兩天，sTREM-1分子的水平已經達到非常高的濃度。此外，檢測肺炎患者的支氣管肺泡分泌物，以及重度膿毒血癥患者早期的外周血，以上兩者均可觀察到sTREM-1分子濃度明顯升高，而在敗血癥恢復期，sTREM-1分子的濃度是逐漸降低的。Gomez等人則進一步解釋了這種現象，是金屬蛋白酶能通過其較長的近膜接頭，以蛋白水解性裂解的方式，使細胞膜上TREM-1分子的外功能區從細胞上脫落。說明LPS作用于髓樣細胞以后，通過一種轉錄機制使膜上的TREM-1分子的表達水平增加[6]，進而金屬蛋白酶的活性增強，使得細胞膜上表達的TREM-1分子的胞外功能區脫落，形成sTREM-1分子，sTREM-1分子的水平逐漸升高，并且與感染性炎癥的程度呈正相關，說明sTREM-1分子是反應炎癥早期階段的一個敏感指標，同時也可作為炎癥性疾病診斷和預后判斷的可靠指標。

Gibot等人還發現sTREM-1分子能抑制促炎癥性細胞因子的產生，且下調炎性細胞因子的有害作用，對膿毒血癥動物模型有保護作用，其作用機制可能為，sTREM-1分子競爭性的結合了TREM-1分子的天然配體，從而阻斷了細胞膜上TREM-1分子信號的傳導。因此，sTREM-1分子的存在及其在血漿中的水平的變化，可能是機體在炎癥反應中一種自我保護和調節機制。

3 問題與展望

近年來，對于TREM-1的信號傳導機制和其在炎癥反應中所發揮的作用有了更加深入的認識。提示TREM-1可能為抗炎治療的關鍵靶分子，且可作為炎癥的早期診斷和預后判斷的重要指標。然而，迄今未知TREM-1的天然配體還未明確，TREM-1與TLR4的關系還有待進一步研究；sTREM-1的精確結構和作用尚未完全明確；TREM-1是否機體的其它免疫反應如自身免疫性疾病、腫瘤免疫反應、移植排斥、病毒感染等疾病。隨著越來越多的學者對TREM-1分子的關注和研究手段的進步，相信上述問題會被一一破解。

參考文獻：

[1]Bouchon A， Dietrich J， Colonna M. Cutting edge: inflammatory respo nses can be triggered by TREM-1， a novel receptor expressed on neutr ophils and monocytes[J].Immunol，2000，164（10）:4991-4995.

[2]Gómez PV，Soares SA，Rodríguez RA，et al.Metalloproteinases shed TREM-1 ectodomain from lipopolysaccharide-stimulated human mono cytes[J].Immunol，2007，179（6）：4065-4073.

[3]Bouchon A， Hernandez-Munain C， Cella M， et al. ADAP12 -mediated pathway regulates expression of CC chemokine receptor 7 and maturation of human dendritic cells[J]. Exp Med，2001，194 (8) :1111–1122.

[4]Washington AV，Quigley L，McVicar DW. Initial characterization of TREM-like transcript (TLT)-1：A putative inhibitory receptor within the TREM cluster[J].Blood，2002，100(10)：3822-3824.

[5]Washington AV，Schubert RL，Quigley L，et al.A TREM family member，TLT-1，is found exclusively in the alpha-granules of megakaryocytes and platelets[J].Blood，2004，104(4):1042 -1047.

[6]Gibot S.TREM，new receptors mediating innate immunity[J]. Med Sci，2004，20(5)：503-505.編輯/蘇小梅