糖尿病與惡性腫瘤相關(guān)性研究的新進(jìn)展

2010年全球范圍內(nèi)有2.85億糖尿病患者，這一數(shù)字在未來20年內(nèi)預(yù)期將達(dá)到4.39億[1]。與此同時(shí)，近年癌癥的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐步上升的趨勢(shì)[2]。目前，糖尿病導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率增加的確切機(jī)制仍不清楚。高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子-1受體、免疫系統(tǒng)等因素可能在糖尿病并發(fā)惡性腫瘤中起著重要作用。

1糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)系

1.1糖尿病與結(jié)直腸癌大量研究表明：糖尿病與結(jié)直腸癌關(guān)系密切。邵琦等[3]研究了90 869例患者后分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)生率較對(duì)照組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR:1.43；95％CI：1.29～1.60）。Deng等[4]在Medline和 Embase進(jìn)行Meta分析，該研究包括8個(gè)病例對(duì)照，16個(gè)隊(duì)列研究，共3659 341例志愿者的薈萃分析指出，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)病危險(xiǎn)性顯著增加（RR=1.61，95% CI 1.18~1.35）。

1.2糖尿病與胰腺癌近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是胰腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。季尚瑋等[5]將胰腺癌患者及非腫瘤患者分成糖尿病組和非糖尿病組， 研究糖尿病與胰腺癌的關(guān)系， 結(jié)果發(fā)現(xiàn): 與非糖尿病組比較， 糖尿病患者患胰腺癌的OR值為27.26(P<0.05)。Ben等[6]研究證實(shí)，糖尿病是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR:1.94；95％CI:1.66～2.27）。

1.3糖尿病與肝癌近些年，越來越多的證據(jù)表明糖尿病和肝癌之間有著密切的聯(lián)系。Wang等[7]分析表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.01倍（95％CI:1.61～2.51）。Chen等[8]根據(jù)性別和各種年齡分層進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，用Poisson法分析得出男性糖尿病患者和女性糖尿病患者患肝臟惡性腫瘤發(fā)生率分別為32.76／10 000人年和17.41／10 000人年；用Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)與普通人群對(duì)照組比，糖尿病使肝臟惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。

1.4糖尿病與其他惡性腫瘤Stattin等[9]報(bào)道， 2型糖尿病伴隨的高血糖和高胰島素水平還與子宮內(nèi)膜、泌尿系統(tǒng)及乳房等癌癥的發(fā)生有關(guān)。Kuriki等[10]在日本的研究也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者胃癌、子宮頸癌及肺癌發(fā)病都顯著增加。Mackenzie等[11]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比值比OR為2.2（95％CI:1.3～3.8）。Inoue等[12]發(fā)現(xiàn)男性糖尿病患者腎癌的發(fā)生率顯著高于正常人群。但值得注意的是， 2型糖尿病患者中前列腺癌的發(fā)病率卻有中等程度的下降[13]。

2糖尿病誘發(fā)惡性腫瘤的機(jī)制

糖尿病增加惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未十分清楚，目前認(rèn)為可能與長期高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子-1受體、免疫系統(tǒng)損害等有關(guān)。

2.1高血糖 腫瘤細(xì)胞為了維持其密集的、不受控制的擴(kuò)散需要很多的能量和基質(zhì)，因此需通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用[14]。過多的葡萄糖通過形成和積累糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞損傷，糖基化終產(chǎn)物進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞膜上的各自受體結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基[15]，繼而引發(fā)一系列以炎癥為基礎(chǔ)的退行性疾病和細(xì)胞突變，使癌變風(fēng)險(xiǎn)增加。高血糖還破壞抗壞血酸維生素C在細(xì)胞內(nèi)的代謝，降低免疫系統(tǒng)有效性，從而引起惡性腫瘤的發(fā)生。

2.2胰島素、胰島素樣生長因子-1受體等早期研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠和大鼠模型(高血糖和胰島素缺乏)中均可出現(xiàn)惡性程度較低的腫瘤。不過，當(dāng)接受胰島素治療后，其出現(xiàn)的腫瘤特點(diǎn)恰好與此前相反，這與體內(nèi)外的其他研究證實(shí)的胰島素促有絲分裂效應(yīng)的結(jié)論相一致。胰島素的促有絲分裂作用涉及多重而復(fù)雜的機(jī)制。胰島素樣生長因子-l(IGF-1)是公認(rèn)的腫瘤促進(jìn)因子，在腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[16]。由于IGF-l受體與胰島素受體約有80％的同源性，故當(dāng)胰島素水平升高時(shí)，胰島素可結(jié)合并激活I(lǐng)GF-1受體。Kellenberger等[17]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等腫瘤細(xì)胞表達(dá)的胰島素受體增加。其次，胰島素能降低胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGF-BPl或IGF-BP2)水平，從而升高游離IGF-1水平。

2.3血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作為特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素，作用于體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，誘導(dǎo)血管形成，與多種腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[26]。同時(shí)VEGF可以增加血管的通透性，引起血漿蛋白滲漏到細(xì)胞外基質(zhì)，在細(xì)胞外基質(zhì)中沉著，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷入提供條件基質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞的生長和新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立提供營養(yǎng)。在腫瘤組織內(nèi)、外都可以大量分泌VEGF，目前研究認(rèn)為VEGF水平的增高對(duì)于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移起著重要作用[18]。

2.4轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）已有研究發(fā)現(xiàn)[19]， 2型糖尿病患者早期血清TGF2β1的水平顯著高于正常對(duì)照組(P<0.01)。TGF2β是一種多功能的多肽類細(xì)胞因子， 在腫瘤生長的早期， TGF2β1 可作為腫瘤的抑制物， 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖; 隨著腫瘤的進(jìn)展， TGF2β1可由腫瘤細(xì)胞或其周圍的基質(zhì)細(xì)胞通過旁分泌產(chǎn)生， 腫瘤細(xì)胞常分泌大量的細(xì)胞因子， 并獲得由其導(dǎo)致的對(duì)生長抑制的耐受， 造成惡性腫瘤的異常增殖。

2.5免疫系統(tǒng)已有大量研究證明，糖尿病患者存在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)。CD4+細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的分化群，CD4+/CD8+比值是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，比值失衡可導(dǎo)致免疫功能下降，轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞可能逃脫宿主的免疫監(jiān)視而存活，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生；Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的CD4+和CD4+/CD8+比值明顯降低，說明糖尿病可能會(huì)誘導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)生。

綜上所述，糖尿病與一些惡性腫瘤的發(fā)病存在一定的關(guān)聯(lián)，在現(xiàn)階段，加強(qiáng)對(duì)糖尿病人群的防癌教育及癌癥普查，對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)并治療與糖尿病相關(guān)的惡性腫瘤有重要意義。

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編輯/哈濤