藥物治療消化性潰瘍的研究

摘要：消化性潰瘍( Pu)主要發(fā)生在胃與十二指腸， 是一種常見的慢性胃腸道疾病。人群中患病率高達(dá)5% ~ 10%[1]。一般認(rèn)為是胃粘膜攻擊因子和防御因子失衡所引起的，即胃粘膜攻擊因子(主要是胃酸和胃蛋白酶) 增強(qiáng)或防御因子(主要是胃粘液屏障、粘膜屏障和粘膜血流量等) 減弱， 二者失衡所引起。學(xué)界普遍認(rèn)為胃酸和胃蛋白酶對黏膜的自身消化是消化性潰瘍( Pu)的主要發(fā)病機(jī)制[2-5]。其中胃潰瘍( Gu) 多于十二指腸潰瘍( Du) ， 分別占消化性潰瘍( Pu)總數(shù)的60. 4%和35. 3%。

關(guān)鍵詞：消化性潰瘍；藥物治療；中西藥結(jié)合；聯(lián)合用藥

目前消化性潰瘍(Pu)的治療仍以藥物治療為主，包括抑制攻擊因子的藥物（抗酸藥）、增強(qiáng)防御因子的藥物（前列腺素E、硫糖鋁）及抗HP的聯(lián)合用藥。該文就消化性潰瘍的藥物治療予以綜述，期望可以為消化性潰瘍的臨床治療提供一定依據(jù)。

1消化性潰瘍的常用藥物治療

1.1抗酸藥物治療消化性潰瘍通常認(rèn)為潰瘍是由于胃酸分泌過多引起的，因此，使患者胃內(nèi)的pH 值維持在3.5~4.0，是潰瘍必備治療條件及滿意的愈合環(huán)境。抗酸藥物作用于患者胃內(nèi)，能夠與胃內(nèi)的鹽酸發(fā)生反應(yīng)，生成水和鹽，降低胃內(nèi)酸度，從而減少胃酸引起的胃黏膜損傷，促進(jìn)胃潰瘍的愈合[6]。

目前，含鋁、碳酸鎂及碳酸鈣的抗酸復(fù)方制劑是臨床中使用最多的抗酸藥物，但抗酸藥物主要是治療消化性潰瘍的輔助藥物，不是主要藥物。常用抑制胃酸藥主要有兩種：H2受體抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑。

1.1.1 H2受體抑制劑H2受體抑制劑主要以抑制基礎(chǔ)胃酸分泌為主，其可以有效地抑制因組胺、胃泌素及胰島素刺激引起的胃酸分泌[7]。目前，廣泛用于治療消化性潰瘍的H2受體拮抗劑共有三代，其中，第一代為西咪替丁，第二代為雷尼替丁，第三代為羅沙替丁、法莫替丁、尼扎替丁等，不同的H2受體拮抗劑作用于患者體內(nèi)，抑制胃酸程度也存在差異。

與質(zhì)子泵抑制劑相比，H2受體抑制劑對于刺激性胃酸分泌的抑制效果較差，且抑酸作用起效慢、持久性差，治愈率較低，特別是在根除HP方面，質(zhì)子泵抑制劑與抗生素的協(xié)同作用較H2受體抑制劑好，而長時(shí)間使用H2受體抑制劑可以引起胃竇部pH 值增加及壁細(xì)胞增生[8]，故H2受體抑制劑多用于較輕的Hp陰性的消化性潰瘍。

1.1.2質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑即H+/K+-ATP酶抑制劑，目前幾種上市的質(zhì)子泵抑制劑多為苯并咪唑類衍生物，其進(jìn)入患者體內(nèi)后最終轉(zhuǎn)化為次磺胺類化合物，次磺胺類化合物最終在患者體內(nèi)形成二硫鍵，導(dǎo)致H+/K+－ATP 酶失去活性，失活后的H+/K+－ATP 酶無法分泌酸性物質(zhì)，從而達(dá)到抑制泌酸活性的目的[9]。

目前已上市的質(zhì)子泵抑制劑可分為三代：第一代為奧美拉唑，其給藥劑量與血藥濃度呈現(xiàn)非線性關(guān)系，因此，在療效上存在明顯的個(gè)體差異性; 第二代為尼扎拉唑及蘭索拉唑; 第三代為雷貝拉唑，它是一種抗分泌作用的可逆性質(zhì)子泵抑制劑，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2～10倍。質(zhì)子泵抑制劑是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。

1.2前列腺素衍生物及硫糖鋁[10-12]

1.2.1前列腺素衍生物前列腺素E(PGE)具有明顯保護(hù)胃黏膜細(xì)胞作用， 并可輕度抑制胃酸分泌， 但天然的PGE 代謝快， 不良反應(yīng)多， 不能應(yīng)用于臨床治療。近年來合成的幾種PGE 的衍生物米索前列醇(misoprostol，MP)、arbaprostil、enprostil等最為常用。

1.2.2硫糖鋁硫糖鋁具有局部抗?jié)兒图?xì)胞保護(hù)作用， 但無抗酸作用。口服硫糖鋁后， 該藥與蛋白質(zhì)形成大分子復(fù)合物， 覆蓋于潰瘍表面， 形成一層保護(hù)屏障， 阻止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸對潰瘍的滲透， 并能吸附胃蛋白酶和膽汁酸， 抑制其活性。盡管本品是臨床上應(yīng)用多年的藥物， 但近年來的研究對其療效、抗?jié)兊淖饔脵C(jī)理有了很多新的認(rèn)識， 其應(yīng)用范圍日益廣泛。

1.3根除幽門螺桿菌藥物現(xiàn)在認(rèn)為感染Hopylo ri 其毒素可引起胃黏膜損害， 宿主免疫應(yīng)答介導(dǎo)胃黏膜損傷， 以及胃酸分泌和調(diào)節(jié)異常， 才導(dǎo)致消化性潰瘍[13]。因此， 治療中要根除HP。

目前尚無單一抗生素能夠有效根除HP， 因而發(fā)展了多種聯(lián)合用藥方案。根除HP 的治療方案大體上可分為兩大類：以PPI 為基礎(chǔ)的方案和以鉍劑為基礎(chǔ)的方案， 二者根除HP 感染率高達(dá)90%。①以 PPI 為基礎(chǔ)的方案: 奧美拉唑或蘭索拉唑+阿莫西林或克拉霉素+甲硝唑或替硝唑。雷貝拉唑可直接攻擊HP，且非競爭性地、不可逆地抑制HP的尿素酶，與抗生素合用可達(dá)到更大的根除率;②以鉍劑為基礎(chǔ)的方案: 膠體次枸櫞酸鉍+阿莫西林或克拉霉素或四環(huán)素+甲硝唑或替硝唑[14]。膠體次枸櫞酸鉍 (枸櫞酸鉍鉀， CBS， 商品名得樂或德諾) ，是臨床上治療抗HP的首選藥物。

2藥物治療消化性潰瘍的新進(jìn)展

2.1中西藥結(jié)合治療消化性潰瘍有研究人員運(yùn)用益氣和胃膠囊(由黨參、白術(shù)、茯苓、黃芩、丹參組成)和奧美拉唑治療潰瘍患者，并與單純使用中藥或西藥治療的患者作對比，其治愈率高達(dá)88.2%，明顯高于中藥組和西藥組;血清及黏膜EGF和PGE2含量均顯著高于單純使用中藥或西藥療法;而潰瘍復(fù)發(fā)率也明顯降低，表明中西醫(yī)結(jié)合提高潰瘍愈合質(zhì)量的機(jī)理之一是增加血清及黏膜ECF 和PGE2 含量， 從而有效對抗?jié)儚?fù)發(fā)[15]。

2.2改進(jìn)的不可逆質(zhì)子泵抑制劑近年來質(zhì)子泵抑制劑的研究以奧美拉唑?yàn)榛瘜W(xué)實(shí)體，改造亞磺酰基結(jié)構(gòu)、嘧啶環(huán)和苯并咪唑環(huán)，而對嘧啶環(huán)和亞磺酰基的改構(gòu)收效甚微。艾普拉唑的結(jié)構(gòu)屬于苯并咪唑類，有實(shí)驗(yàn)證明相同劑量下艾普拉唑?qū)ξ杆岱置诘囊种菩Ч黠@強(qiáng)于奧美拉唑，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[16]。艾普拉唑和萊米諾拉唑一樣具有抑酸和黏膜保護(hù)雙重作用，這無疑是質(zhì)子泵抑制劑研究的一個(gè)重大突破。

2.3可逆質(zhì)子泵抑制劑可逆質(zhì)子泵抑制劑也稱為鉀競爭性的酸阻滯劑或酸泵阻滯劑，是通過競爭性地結(jié)合K+而抑制H+/K+-ATP 的活性，離解后酶活性恢復(fù)。可逆質(zhì)子泵抑制劑包括異咪唑吡啶、鄰苯二甲酰磺胺嘧啶、咪唑吡啶和喹啉衍生物，其中部分制劑已進(jìn)入臨床研究的Ⅱ期或Ⅲ期; 有研究發(fā)現(xiàn)其抑酸效果是奧美拉唑的4倍，而且鉀競爭性的酸泵阻滯劑的可逆性競爭抑制沒有導(dǎo)致胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此其將成為新一代抑酸藥物[17]。現(xiàn)已上市的泰妥拉唑是以異咪唑吡啶環(huán)代替苯丙咪唑環(huán)得到的，其對胃酸分泌的抑制作用更強(qiáng)且更持久。近些年又發(fā)現(xiàn)了新的化學(xué)實(shí)體噻唑類化合物和T-199 ，這使得新一類質(zhì)子泵抑制劑的產(chǎn)生將成為可能。

3小結(jié)及展望

抗消化潰瘍藥的研究及臨床應(yīng)用已有多年歷史， 從抗酸藥到質(zhì)子泵抑制劑， 從單一用藥到聯(lián)合用藥， 使消化性潰瘍的治愈率大大提高、復(fù)發(fā)率顯著降低， 同時(shí)也使某些難治性潰瘍得以根治。雖然目前消化性潰瘍的治療仍然存在藥物不良反應(yīng)和治療不完善問題，但相信經(jīng)過不斷的改進(jìn)和完善，今后會有一個(gè)光明的前景。新的抗?jié)兯幍陌l(fā)展和藥物的聯(lián)合治療， 將會在人們治愈潰瘍病和防止?jié)儚?fù)發(fā)方面發(fā)揮更大的作用。

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編輯/哈濤