抗增殖蛋白與人類腫瘤

摘要：抗增殖蛋白存在于多種生物及細胞中，在各物種間表達出高度的同源性。主要參與細胞周期的調控，維持線粒體功能和結構的完整性，并參與細胞的黏附及信號的傳導。近年來抗增殖蛋白與腫瘤發生相關的研究已成熱點，針對抗增殖蛋白的生物學功能及在人類腫瘤中的表達作一綜述，為探尋腫瘤發生發展機制提供理論基礎。

關鍵詞：抗增殖蛋白；生物學功能；腫瘤

抗增殖蛋白（PHB）是SPFH結構域膜蛋白超分子家族成員之一，PHB基因（phb）包括phb1和phb2兩種亞型及四個假基因。人phb1位于染色體17q21，編碼的PHB1蛋白分子量為32KDa；phb2位于染色體12p13，編碼相對分子量37KDa的PHB2蛋白。PHB在各物種間表達出高度的同源性。PHB主要存在于線粒體內膜、細胞膜、細胞質以及細胞核中，不同的亞細胞定位決定其不同的功能[1]。

1抗增殖蛋白的生物學功能

PHB具有分子伴侶功能， PHB1和PHB2形成二聚體，其N端的α螺旋結構的內部為一個β片層結構與線粒體內膜相連；C端位于線粒體基質內與多肽相結合形成一個環狀結構，可以保護多肽不會被mAAA蛋白酶降解，穩定了線粒體的空間構象，保證剩余呼吸鏈復合物的輸送及線粒體能量的代 謝[2]。

PHB具有調節細胞轉錄的作用，與Rb及E2F結合形成轉錄抑制復合物，抑制E2F與DNA啟動子的結合，使細胞停滯于G1/S；也可與E2F之間形成一個卷曲螺旋結構，與組蛋白脫乙酰化酶、Brg1和Brm結合，抑制E2F與啟動子的結合[4]。

PHB還參與細胞的黏附及信號的傳導， PHB存在于B細胞膜與其表面的IgM相結合，在細胞早期信號傳遞中發揮作用。Rajalingam等[5]報道定位于細胞膜的PHB能夠激活Raf-1及下游MAPK級聯反應，調節細胞黏附及侵襲能力；另外，PHB還參與免疫機制的調節。PHB存在于淋巴細胞的線粒體內膜，可以促進淋巴細胞的分化，而抑制淋巴細胞的增殖。

2抗增殖蛋白與人類腫瘤

在消化系統，Kang等[6]檢測PHB及其mRNA在胃癌組織中呈高表達，且其表達水平隨病變程度不同而發生變化。在進一步的研究中，Liu等[7]發現PHB的3'UTR攜帶miR-27a直接結合位點，敲除胃癌細胞中的miR-27a，PHB及其mRNA水平會明顯升高。

在泌尿系統腫瘤中，雄激素發出信號物質作用于PHB，使PHB具有調控前列腺癌細胞增殖，以及對細胞轉錄負性調控作用。Gamble等[3]研究發現，當前列腺癌細胞受到雄激素刺激發生增殖時，PHB的表達水平顯著下調50%以上，而高表達的PHB則會抑制雄激素受體的活性、前列腺特定抗原的表達以及雄激素依賴的細胞增殖，細胞停滯在G0/G1期。

在呼吸系統腫瘤中PHB的表達存在差異。Guo等[8]研究了78例肺泡鱗狀細胞癌的患者發現，PHB的表達與腫瘤的分期、病理階段、腫瘤大小及淋巴結轉移呈正相關，并且認為PHB的表達可作為一個獨立的預后指標用以評估肺泡鱗狀細胞癌患者的生存期。

在內分泌系統中，促甲狀腺素抑制PHB的表達，Franzoni等[9]比較正常甲狀腺組織、甲狀腺濾泡腺瘤以及甲狀腺乳頭狀癌中PHB的表達情況，發現在正常組織標本中TSH水平較高時，PHB下調；而在癌組織中TSH水平較低，PHB呈現高表達。

在生殖系統中Jia等[10]測定PHB在良性漿液囊腺瘤、交界性囊腺瘤以及惡性囊腺癌中的表達，結果顯示PHB的表達水平隨組織惡性度的增高而下降。Tsai等[11]在 69例宮頸浸潤腺癌及16例宮頸原位癌，發現在73.9%的宮頸腺癌及68.7%的原位癌中PHB呈現高表達，明顯高于周邊正常宮頸腺上皮。并且PHB的表達與腫瘤的大小、宮旁浸潤、腫瘤分期以及淋巴結轉移成正相關。

3展望

在phb的3'UTR存在一個單核苷酸多態性位點-1630 C/T，一旦胞嘧啶C 轉變為胸腺嘧啶T，細胞發生永生化。Jakubowska等[12]發現phb 3'UTR 多態性與乳腺癌的發病風險有關，phb 3'UTR的T等位基因增加罹患乳腺癌的風險性。同時，Gregory-Bass等發現PHB的過表達誘發腫瘤細胞對STS介導的細胞凋亡的抵抗，而沉默PHB會使卵巢癌細胞對STS介導的細胞凋亡的敏感性增加。隨著對PHB的深入研究，雖然對腫瘤發生發展的機制還有很多問題有待解釋，但針對PHB的靶向治療有可能為臨床治療提供新途徑；而PHB能否成為腫瘤發生發展的標志物的研究還需進一步探討。

參考文獻：

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[12]Jakubowska A，Jaworska K，Cybulski C，et a1.Do BRCAl modifiers also affect the risk of breast cancer in non-carriers？[J].Eur J Cancer， 2009， 45（5）：837-842.

編輯/張燕