雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的臨床觀察

摘要：目的 觀察雷替曲賽聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的療效及不良反應。方法 將60例晚期結直腸癌患者隨機分為治療組30例，對照組30例。治療組給予雷替曲賽聯合奧沙利鉑方案治療，對照組給予奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶方案治療，全部患者均接受至少4個周期的化療。結果 治療組完全緩解0例，部分緩解為16例，穩定13例，進展1例；對照組完全緩解0例，部分緩解為8例，穩定19例，進展3例。主要不良反應為血液學毒性、胃腸道反應和神經系統毒性，治療組的不良反應發生率明顯低于對照組（*P<0.05）。結論 雷替曲賽聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌安全有效。

關鍵詞：雷替曲塞；奧沙利鉑；晚期結直腸癌；化療

結直腸癌是一種發生于腸道的惡性腫瘤，在我國結直腸癌發病率居惡性腫瘤的第4位，死亡率為第5位[1]，并有逐年上升的趨勢。結直腸癌的主要治療方法是手術切除，但結直腸癌根治術后仍有50%的病例復發或發生轉移，主要原因是術前已發生遠處轉移，為消滅這些微小病灶進行化療治療能夠減少晚期結直腸癌死亡風險，改善生活質量，延長生存期。近年來，相關文獻報道雷替曲塞聯合奧沙利鉑用于晚期結直腸癌化療療效較好[2-5]，2012年1月～2014年1月，我科使用雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌患者臨床效果較佳，不良反應較低，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年01月～2014年01月本科晚期結直腸癌患者60例，其中男36例，女24例；年齡30～75歲，平均（54.5±2.6）歲；60例患者用完全隨機化分組的方法將選取的病例隨機分為治療組與對照組，治療組30例中男20例，女10例，年齡30～70歲，平均（52.6±2.4）歲，結腸癌16例，直腸癌14例，其中淋巴結轉移10例，肝轉移5例，肺轉移5例，腹膜轉移4例，局部復發6例。對照組30例中男19例，女11例，年齡32～75歲，平均（53.5±2.8）歲，結腸癌17例，直腸癌13例，其中淋巴結轉移8例，肝轉移4例，肺轉移3例，腹膜轉移6例，局部復發9例。選擇入組患者符合以下標準：①病理組織學診斷為晚期結直腸癌；②初診或結直腸癌根治切除術后復發、轉移未進行化療；停用化療藥物>6個月或停止放療>3個月；未使用過雷替曲塞及奧沙利鉑；③可經CT或MRI檢測病灶大小；④生存質量（KPS）評分>70分，預計生存期>3個月；⑤治療前行血常規、肝、腎功能，心電圖檢查等均正常。兩組患者性別、年齡、病理類型等比較差異均無統計學意義（P>0.05）具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療組 采用雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案化療，雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325）3 mg/m2，第1 d靜脈滴注15 min以上；奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20000337）130 mg/m2，第1 d靜脈滴注3 h，重復1次/3 w。

1.2.2對照組 采用奧沙利鉑聯合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶方案化療，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20000337）130 mg/m2，第1 d靜脈滴注3 h，亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H32022391）120 mg/m2，第2 d～第6 d靜脈滴注，5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，H31020593）350 mg/m2，第2 d～第6 d靜脈滴注，重復1次/3 w。

所有入組患者靜脈滴注奧沙利鉑時注意保暖，避免周圍神經不良反應。化療過程中靜脈應用地塞米松、格拉司瓊、口服地榆升白片等預防嘔吐、白細胞下降。

1.3療效評定標準 根據 RECIST實體瘤治療反應評價標準[6]：完全緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4 w；部分緩解（PR）：縮小至少30%，至少維持4 w；病變進展（PD）：增加超過20%，或出現新病灶；病變穩定（SD）：介于PR和PD之間；不良反應：按世界衛生組織（WHO）標準評定[6]，不良反應分為0-Ⅳ度。

1.4統計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1近期療效 60例患者進行4～6個周期化療，大部分患者腹部疼痛、納差、惡心、血便等臨床癥狀明顯改善，治療組總有效率優于對照組（P<0.05），見表1。

2.2不良反應 治療組常見的不良反應有白細胞減少、血紅蛋白減少、食欲不振、惡心、嘔吐、肝功能異常、腹瀉、周圍神經炎等，與對照組相比兩組有統計學意義（P<0.05）。腹瀉、周圍神經炎不良反應發生率兩組無明顯差別（*P>0.05），見表2。

3討論

結直腸癌是我國第4位癌癥死因，結直腸癌的化學治療雖然經過了幾十年的臨床實踐與摸索，但進展較緩慢，晚期結直腸癌患者的中位生存時間僅為6～9個月[7]。大多數患者確診時已屬于中晚期，給根治性手術帶來困難，即便能夠手術，術后約有50%以上的患者會出現復發或轉移[7]。結直腸癌敏感的化療藥物不多，經典的藥物是5-氟尿嘧啶，有效率也<20%，20世紀90年代后期隨著雷替曲塞、奧沙利鉑、伊立替康等新藥問世以來，晚期結直腸癌的近期有效率及生存期均得到了顯著的提高。

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶（TS），與氟尿嘧啶或氨甲喋呤相比，直接和特異性TS抑制劑，TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過程的關鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸，抑制TS可導致DNA斷裂和細胞凋亡。經還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉化成聚谷氨酸鹽形式貯存細胞中，發揮更強TS抑制作用。雷替曲塞通過增強TS抑制能力、延長抑制的時間而提高其抗腫瘤活性。

奧沙利鉑（Oxaliplatin L-OPH）為第三代鉑類化合物，通過形成鉑化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修復從而激活信號傳遞通路引起程序化死亡，最終導致細胞死亡。但奧沙利鉑表現出與順鉑不同的廣譜的抗腫瘤作用，對傳統鉑類藥物內源性或獲得性耐藥的腫瘤細胞也有抗腫瘤作用。這于奧沙利鉑形成了不同的加合物結構并避開了某些鉑類耐藥機制有關，特別是錯配修復缺陷和旁路復制機制。奧沙利鉑通過快速生物轉化過程轉化為多種有活性及無細胞毒性的鉑類物質，對順鉑耐藥的晚期結直腸癌細胞株有明顯的抑制作用。

晚期結直腸癌一直采用氟尿嘧啶或其類似物為基礎的化療方案，目前中晚期結直腸癌一線化療方案為FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），但是5-氟尿嘧啶需要靜脈連續注藥或經外周穿刺中心靜脈置管術置管后持續泵入，易出現靜脈炎等并發癥。本觀察采用FOLFOX標準治療方案作對照，比較雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的有效性及不良反應，發現在不良反應方面雷替曲賽聯合奧沙利鉑方案在血液學毒性、胃腸道反應和神經系統毒性等方面有相當的優勢，而其使用方面，住院周期短，全組無1例患者因不能耐受而終止治療，而FOLFOX方案治療過程中有2例患者因不能耐受而終止治療。

綜上，雷替曲塞聯合奧沙利鉑方案治療晚期結直腸癌安全有效，近期療效較佳，不良反應較輕。由于本觀察病例數及隨訪時間有限，尚需擴大病例并設置對照組進一步觀察其療效。

參考文獻：

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編輯/張燕