熱療聯合重組改構人腫瘤壞死因子胸腔內灌注治療肺癌性胸腔積液的臨床觀察

摘要：目的 觀察熱療聯合重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）后控制肺癌性胸腔積液的臨床療效。方法 患者隨機分為rmhTNF+熱療組及順鉑組，各有30例。在B超定位下行胸腔置管引流，抽盡積液后給予治療。分別于胸腔內注入rmhTNF 300萬IU（rmhTNF組）后30 min予出現胸腔積液側胸腔進行局部熱療，順鉑30 mg/m2（順鉑組），2～3次/w，連續治療4～6次。含順鉑組尚需水化處理。治療中出現不良反應時給予對癥處理。治療結束4 w后復查胸片或B超。結果 治療過程中各1例未完成治療，熱療聯合rmhTNF組CR12例，PR 14例，NC 3例，總有效率為89.7%；順鉑組CR 7例，PR12例，NC 10例，總有效率為58.6%。熱療聯合rmhTNF組的主要毒副反應是寒顫發熱、胸痛和皮下脂肪硬結偶見胃腸道反應，無明顯心、肝、腎功能損害及骨髓抑制反應。結論 熱療聯合聯合重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）后控制肺癌性胸腔積液能取得良好臨床療效，安全方便。

關鍵詞：局部熱療；重組改構人腫瘤壞死因子；胸腔內灌注；癌性胸腔積液

惡性胸腔積液是肺癌侵犯胸膜引起的晚期常見并發癥之一。有時為肺癌的首發癥狀，預后差。大量胸腔積液可嚴重影響患者的生存質量及原發病的治療。有效地控制胸腔積液在晚期肺癌的綜合治療中占有重要地位。以往多采用化療藥物灌注治療，療效欠佳，毒副作用大，用藥限制性大。我科采用胸腔內灌注的重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）后再進行局部熱療治療肺癌性胸腔積液取得較好療效，現果報告如下。

1資料與方法

1.1一般材料 共選取經病理和（或）細胞學確診的肺癌住院患者60例，男性34例，女性26例，年齡24～81歲；腺癌40例，鱗癌13例，腺鱗癌2例，小細胞肺癌4例，大細胞肺癌1例。rmhTNF由上海唯科生物藥業股份有限公司生產，為凍干粉針劑，每瓶50萬IU。順鉑系山東齊魯制藥生產，為粉針，10 mg/支。深部熱療采用南京恒埔偉業科技有限公司生產的HY-7000型射頻腫瘤熱療系統。

1.2病例選擇 患者均經胸片及胸部B超證實有中等以上積液，經全身化療（NP、CEO、TP、CAP方案）及反復胸腔穿刺抽液仍未能控制積液，但近1個月內未經全身化療及局部藥物灌注治療。入院后查心、肝、腎常規檢查均正常，無藥物過敏史，KPS評分60分，預計生存期>3個月。患者隨機分為rmhTNF+熱療組及順鉑組，各有30例。TNF+熱療組中1例在治療過程中自動出院，順鉑組中1例自動出院，這兩例均未完成治療，兩組各有29例完成治療。

1.3方法 患者均在B超定位下行胸腔置管引流，抽盡積液后給予治療。分別于胸腔內注入rmhTNF 300萬IU（rmhTNF組）后30 min予出現胸腔積液側胸腔進行局部熱療，順鉑30 mg/m2（順鉑組），2～3次/w，連續治療4～6次。含順鉑組尚需水化處理。治療中出現不良反應時給予對癥處理。治療結束4w后復查胸片或B超。

1.4療效評價標準 按WHO（1981）標準分為顯效（CR）：積液消失，>1個月；有效（PR）：積液減少1/2以上，1個月內無須進行再次抽取積液；無效（NC）：1個月內須再次抽取積液。

1.5統計學方法 應用SPSS軟件進行統計分析，行χ2檢驗。

2結果

2.1胸腔積液控制效果 熱療聯合rmhTNF組CR12例（41.4%），PR 14例（48.3%），NC 3例（10.3%），總有效率為89.7%；順鉑組CR 7例（24.1%），PR12例（41.4%），NC 10例（41.4%），總有效率為58.6%。聯合組與順鉑組比較，有效率差異均有統計學意義（χ2值為4.86，P<0.05）。熱療聯合rmhT2NF組胸腔積液緩解最長達13個月。

2.2毒副反應 熱療聯合rmhTNF組的主要毒副反應是寒顫發熱（62.1%，18/29）、胸痛（31.0%，13/29）和皮下脂肪硬結（10.3%，3/29），對癥處理可以緩解，偶見胃腸道反（6.9%，2/29），無明顯心、肝、腎功能損害及骨髓抑制反應。順鉑組的主要毒副反應是胃腸道反應（48.2%，14/29）、血液學毒性反應（37.9%，11/29）和胸痛（27.6%，8/29），偶見發熱（3.4%，1/29）和肝腎功能損害（10.3%，3/29），對癥處理也可緩解。TNF使用者的寒顫發熱和胸痛發生率顯著高于未使用者（P<0.05），順鉑使用者的胃腸道反應和血液學毒性反應發生率亦顯著高于未使者（P<0.05）。

3討論

TNF是在內毒素刺激下由單核巨噬細胞產生的一種蛋白質。重組的TNF與體內誘生的TNF具有相同抗腫瘤作用[1]。惡性胸腔積液患者的積液中存在高濃度的TNF抑制物，致使其TNF濃度降低[2]。由于天然TNF半衰期僅為10～15 min，加上其缺少對腫瘤組織特異性親和力，故用靜脈注射很難在腫瘤局部達到高濃度。為了加TNF在腫瘤組織中的濃度，提高療效，人們嘗試了腫瘤局部或腔內注射TNF的方式，有效率大大提高[3]。熱療增強局部用藥的治療效果：熱療時體溫升高，擴張腫瘤內部血管，加速血液循環，增加腫瘤組織內部TNF的濃度，催化藥物與癌細胞DNA的反應，增加癌細胞對TNF的敏感性。全身熱療還通過抑制腫瘤細胞DNA損傷的修復、減少或逆轉腫瘤耐藥性的發生，來增強化療藥的殺傷能力。熱療抑制腫瘤血管形成和轉移傾向：腫瘤內部血管的形成是腫瘤及轉移瘤的生長、發展的基本條件[4]。腫瘤細胞分泌的血管內皮生長因子（VEGF）在腫瘤血管形成過程中發揮著重要作用，VEGF不但能促進血管增生，而且能刺激腫瘤細胞的生長。對于某些腫瘤，患者血液VEGF升高就意味著病情兇險、治療效果不良。實驗證明，把癌細胞加熱到42℃，持續4 h，能抑制癌細胞VEGF的基因表達和VEGF的合成。實驗還證實，對腫瘤細胞適當加溫（42℃）還能抑制腫瘤細胞的轉移傾向[5]。本研究證明熱療聯合rmhTNF控制胸腔積液的療效較單用順鉑明顯提高，胃腸道反應和血液學毒副反應亦較輕。這些結果表明，熱療聯合rmhTNF具有毒副反應小、療效高的特點，可廣泛應用于晚期肺癌性胸腔積液的治療中。

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編輯/張燕