舒利迭治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的臨床觀察

摘要：目的 觀察舒利迭在治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期的效果。方法 將26例COPD患者且處于穩定期患者隨機分為A、B兩組，兩組常規給予呼吸肌鍛煉和增強免疫力等治療。A組給予舒利迭50 μg/500 μg，1吸/次，2次/d；B組給予茶堿緩釋膠囊，0.1 g/次，2次/d，如有急性加重按需使用短效β2-受體激動劑氣霧劑治療，治療3個月后評價兩組患者肺功能、急性加重次數及患者不良反應。結果 在A組FEV1、FEV1/FVC、FEV1（%）較試驗前有顯著提高（P均<0.01）；COPD急性加重次數較試驗前有顯著下降（P<0.01）。B組 FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL）與試驗前比較差異無顯著性（P均>0.05）；COPD急性加重次數與實驗前比較差異無顯著性（P>0.05）。A組未出現嚴重不良反應如骨質疏松、口腔霉菌感染、聲嘶，但有2例出現肝功能輕度異常，未經處理恢復正常。B組有2例出現心慌，失眠、惡心、嘔吐及煩躁，后來考慮與氨茶堿有關，給予氨茶堿減為每晚使用1次，加用舒樂安定治療后癥狀好轉，A組有1例出現舒利迭依賴，停藥困難，一旦停用患者癥狀就反復。結論 舒利迭能夠改善穩定期COPD患者的肺功能及減少急性加重次數且無嚴重不良反應。

關鍵詞：舒利迭；茶堿緩釋膠囊；慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸系統最常見的慢性病之一。隨著環境污染的加劇，如PM2.5增加，汽車尾氣的排放增多，將會導致環境污染從而使COPD發病率逐年增加，死亡率增。因此控制慢性阻塞性肺病已勢在必行。肺功能在3～4級的COPD患者，急性加重時表現為呼吸困難，夜間難以入睡，食欲下降等生活能力及生活質量明顯降低。因此要在穩定期加強治療，目的主要是為改善通氣、增加肺通氣，減少殘氣量，減少急性加重及預防并發癥的發生，提高生活質量，延長患者壽命。本人將舒利迭和氨茶堿分別用于治療COPD穩定期，結果如下。

1資料與方法

1.1入選標準 所入選病例均符合2003年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）診斷標準[2]，臨床分期為穩定期，嚴重程度分級為Ⅲ～Ⅳ級，急性加重每年>2次，mMRC（改良呼吸困難指數）0～1有13例，mMRC2+有13例，且近6個月內有反復急性發作。

1.2一般資料 收集我院2012年～2014年1月符合診斷標準的COPD患者26例，隨機分為A組和B組。A組13例，其中男8例，女5例；年齡40～83歲，平均65.5歲，身高（163±12）cm；體重（57±11）kg；COPD病程（10±6）年；疾病嚴重程度分級：Ⅲ級8例，Ⅳ級5例，mMRC（改良呼吸困難指數）0～1有6例，mMRC2+7例，入選前6個月內反復加重次數：（5.3±1.5）次。B組13例，其中男6例，女7例；年齡43～78歲，平均63.5歲；身高（162±6）cm；體重（54±10）kg；COPD病程（12±8）年；疾病嚴重程度分級：Ⅲ級7例，Ⅳ級6例；mMRC（改良呼吸困難指數）0～1有7例，mMRC2+6例，入選前6個月內反復加重次數：（4.7±1.1）次，A組和B組各指標比較差異無顯著性（P>0.05），具有可比性。

1.3方法 A組和B組患者除常規按需氧療外，還均給與呼吸肌鍛煉、增強免疫力，及預防感染等治療。A組給予舒利迭50 μg/500 μg，1吸/次，2次/d；B組給予茶堿緩釋膠囊0.1 g/次，2次/d，并按需使用短效β2-受體激動劑氣霧劑治療，療程為3個月，在療程開始和結束時使用德國耶格肺功能測定儀作肺功能檢測，測定前輸入患者身高、體重、性別、年齡、溫度、大氣壓等指標，由電腦自動產生相應的預測值。對所有患者進行第1s用力呼出量、用力肺活量、第1s用力肺活量占用力肺活量的比值、殘氣量占肺總量的比值檢測。并比較開始試驗前后3個月兩組COPD患者急性發作次數。

1.4統計學處理 計量數據以（x±s）表示，實驗組和對照組治療前后的各項指標比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組設計t檢驗。

2結果

2.1肺功能變化 在試驗開始時，A組和B組的FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL、FEV1（%）差異無顯著性（P均>0.05），但在試驗結束時A組FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL、各指標的值較試驗前顯著提高（P均<0.01）。B組FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL與試驗前的差異無顯著性（P均>0.05）。同時A組和B組治療后兩組患者在肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL、各指標的值比較有顯著差異，見表1。

2.2 COPD急性加重次數 比較兩組開始試驗前、后3個月COPD急性加重次數，A組試驗后較試驗前COPD急性發作次數減少（P<0.01），B組試驗后較試驗前COPD急性發作次數比較差異無顯著性（P>0.05）。A組和B組兩組患者在治療后，比較急性加重次數有顯著差異性，見表2。

2.3不良反應 A組未出現嚴重不良反應如骨質疏松、口腔霉菌感染、聲嘶，但有2例出現肝功能輕度異常，未經處理恢復正常。B組有2例出現心慌，失眠、惡心和煩躁，后來考慮與氨茶堿有關，給予氨茶堿減為使用1次/晚，加用舒樂安定及奧美拉唑治療后癥狀好轉，A組有1例出現舒利迭依賴，停藥困難，一旦停用患者癥狀就反復。舒利迭能夠改善穩定期COPD患者的肺功能及減少急性加重次數且無嚴重不良反應。

3討論

COPD是一種臨床高發病，具有氣流受限特征的可以預防和治療的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。其發病均與肺部對煙草等有害氣體或有害顆粒的炎癥反應有關，炎癥細胞釋放的介質導致氣道的高反應。許多研究表明[3]，炎癥反應是COPD發病的重要環節，貫穿于COPD的發生發展過程中。這種炎癥反應與細菌感染引起的炎癥反應不完全一樣，主要是變態反應使得大多數COPD患者存在非特異性氣道高反應性。Gan等的一項關于全身性炎癥標志物與肺功能的薈萃分析結果顯示即使在COPD穩定期血液循環中炎癥標志物（白三烯，組胺）也顯著高于健康人群，因此抗炎治療應該成為COPD防治的主要策略之一。對COPD穩定期的治療，單純通過吸入長效支氣管舒張劑來緩解氣流受限是遠遠不夠的，還應使用吸入激素控制肺部及全身的慢性炎癥。既避免全身使用激素導致的嚴重不良反應又使患者在臨床上使用方便增加依從性。

舒利迭是吸入型長效β2-受體激動劑沙美特羅與吸入型糖皮質激素氟替卡松的復方制劑，通過經口吸入使用，藥物直接作用于氣道，僅需較小劑量即可達到有效的治療作用，且不良反應較少，已成功地應用于慢阻肺的防治。沙美特羅的藥理特點可提供更有效的針對組胺誘導的支氣管收縮的保護作用，并產生至少持續12 h的更持久的支氣管擴張作用。 體外試驗表明沙美特羅可抑制人肺部肥大細胞介質（如組胺、白三烯和前列腺素D2）的釋放，是強有力的長效抑制支氣管收縮的藥物。

沙美特羅能抑制人體吸入過敏原后的速發與遲發反應，對后者的作用在單劑吸入后能持續>30 h，直至不再有明顯的支氣管擴張作用。單劑沙美特羅可減弱支氣管高反應性。這一機制不同于皮質激素的抗炎作用。吸入推薦劑量的氟替卡松在肺內產生有效的糖皮質激素抗炎作用，因而減輕哮喘的癥狀及惡化，而無使用全身性皮質激素的不良反應。 在長期吸入氟替卡松治療期間，即使使用了兒童及成人的最大推薦劑量，腎上腺皮質激素的每日分泌量仍保持在正常范圍以內。當由其它的吸入皮質激素改換過來后，盡管過去及現在間斷使用口服皮質激素，腎上腺皮質激素的每日分泌量仍逐漸改善，這表明在吸入氟替卡松時腎上腺功能可恢復至正常。在長期治療中，腎上腺儲備也保持正常，用刺激試驗時可檢測到正常的增值。吸入性糖皮質激素增加肺部β2-受體的轉錄，可對抗β2-受體的敏感性下調并改善耐受性、增加受體偶聯的效能及對抗炎癥誘導的解偶聯，長效β2-受體激動劑沙美特羅已被證實可通過磷酸化作用機制來激活無活性的糖皮質激素受體，增加其對糖皮質激素的敏感性，可增強糖皮質激素的抗炎作用[4]。調節靶細胞的基因轉錄，抑制多種炎性細胞的活化及炎性因子的生成，進而預防氣道重塑[5]。其中的吸入型糖皮質激素氟替卡松抑制T細胞IL-1釋放，促進炎癥細胞凋亡及對糖皮質激素受體相對親和力均明顯高于其它吸入型糖皮質激素，而生物利用度幾乎為零，具有局部抗炎活性高而系統活性低的優點[3]。沙美特羅具有高度脂溶性，極易穿過細胞膜的脂質進入細胞內，通過激活細胞內腺苷酸環化酶，使細胞內cAMP濃度增加，進而舒張支氣管平滑肌。同時沙美特羅還可抑制中性粒細胞的聚集和活化，抑制肥大細胞、嗜酸性粒細胞脫顆粒，使炎性介質，如組胺、白三烯、前列腺素等釋放減少，故有明顯的抗炎作用；另外，吸入型長效β2-受體激動劑能夠加速糖皮質激素受體向細胞核的移位，促進其敏感基因的轉錄，從而增強其抗炎活性[5]。而舒利迭把沙美特羅和氟替卡松按比例放在同一裝置，通過同一方式吸入后兩種藥物可均勻地沉積在氣道，共同作用在同一細胞上，充分發揮二者聯合應用的協同作用，既可以舒張支氣管，改善肺功能，又可以抑制肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應，阻止其病情的進一步發展。GOLD肯定了吸入型長效β2-受體激動劑與吸入型糖皮質激素聯用治療COPD的作用與地位，推薦對氣流受限為重度及極重度的且急性加重次數一年中>2次的慢阻肺患者在穩定期應規則地使用長效支氣管舒張劑和吸入型糖皮質激素[2]。筆者觀察到應用舒利迭治療3個月后，A組中COPD患者的肺功能好于口服氨茶堿治療的B組，肺功能均有不同程度的提高，開始試驗后3個月較試驗前3個月COPD急性加重次數減少；而B組FEV1/FVC無明顯變化， 開始試驗后3個月較試驗前3個月COPD急性加重次數的差異無顯著性（P>0.05），這說明對于穩定期嚴重程度為Ⅲ～Ⅳ級且反復加重的COPD患者，舒利迭在改善肺功能、COPD急性加重次數從而阻止病情進展方面優于口服氨茶堿。但是通過這次試驗結束后繼續隨訪，發現有1例患者使用舒利迭吸入治療6個月，病情控制后停藥，但癥狀又反復，需要一直維持吸入治療，因此有些患者擔憂舒利迭治療慢阻肺會使機體對此產生依懶性，這樣可能會阻礙舒利迭在慢阻肺穩定期患者中的推廣。具體原因可能與患者的個體差異有關。但由于本組選擇病例應用舒利迭治療觀察的時間較短，其長期療效及其他不良反應包括耐藥性及身體是否會產生依賴還需進一步臨床驗證。

參考文獻：

[1]中華醫學會呼吸病學會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南2013年修訂版.

[2]www.goldcopd.com.SPECIAL ISSUE：GOLD WORKSHOP REPORT. GOLD Newletters. AUG18/29/03.

[3]俞森洋.現代呼吸治療學[M].北京：科學技術文獻出版社，2003：1261-1269.

[4]艾濤.沙美特羅/丙酸氟替卡松對哮喘兒童肺功能的改善及臨床意義[J].兒童藥學雜志，2004：10（4）：20-1.

[5]Pelaia G，Vatrella A，Cuda G， et al. Molecular mechanisms of costeroid actions in chronic inflammatory airway diseases[J].Life Sci，2003，72（14）：1549-61.

編輯/張燕