論結(jié)腸給藥系統(tǒng)的藥劑學(xué)研究

摘要：難吸收的藥物分子在結(jié)腸內(nèi)可提高生物利用度，主要由于結(jié)腸部位的吸收環(huán)境對(duì)藥物變化和強(qiáng)度影響要比在胃和小腸內(nèi)小得多，此外，結(jié)腸對(duì)藥物具有較長(zhǎng)的延遲時(shí)間和對(duì)藥物的高敏感性，這促進(jìn)了難吸收藥物的吸收，這些優(yōu)勢(shì)已經(jīng)引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的極大興趣。為了藥物分子能成功的向結(jié)腸部位傳輸，避免胃腸道環(huán)境破壞，最后在結(jié)腸近端將藥物迅速釋放，國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了大量的研究。本文將對(duì)藥物分子傳輸?shù)浇Y(jié)腸的藥劑學(xué)方法進(jìn)行綜述性介紹。

關(guān)鍵詞：給藥系統(tǒng)；結(jié)腸靶向；口服

1 聚合物包衣法

運(yùn)用適當(dāng)?shù)木酆衔飳?duì)藥物進(jìn)行包衣，可避免藥物在上部胃腸道的吸收。由于這類(lèi)聚合物只在結(jié)腸內(nèi)降解，所以藥物可完整地到達(dá)結(jié)腸。

1.1 pH- 敏感包衣法人體內(nèi)胃腸道的 pH 逐漸升高，pH- 依賴(lài)系統(tǒng)利用的就是人體的這一生理特點(diǎn)。Markus 等開(kāi)發(fā)了一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的 5- ASA多單元（multi- unit）微丸系統(tǒng)。它經(jīng)過(guò)制粒和滾圓工藝后用 pH- 敏感的 EudragitFS 30 D 包衣，以獲得在回盲瓣膜處的定位釋藥。研究發(fā)現(xiàn)，在 pH>7.5 的溶液中釋藥迅速，pH6.8～7.2 時(shí)藥物釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)，pH<6.5 時(shí)無(wú)釋放。在人工模擬的禁食狀態(tài)的小腸近端溶液中研究發(fā)現(xiàn)既不是表面活性劑（牛黃膽酸鈉和卵磷脂）也不是離子強(qiáng)度的改變引起了藥物的釋放。與用精制的 Eudragit S 包衣的5- ASA 微丸和目前市場(chǎng)上已經(jīng)注冊(cè)的治療潰瘍性結(jié)腸炎產(chǎn)品比較后發(fā)現(xiàn)，用新材料包衣的微丸系統(tǒng)的體外釋放曲線更符合潰瘍性患者的回腸和盲腸的 pH 曲線。

1.2可生物降解的聚合物包衣法 為了使口服藥物能在結(jié)腸定位釋放，人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了可被結(jié)腸微生物降解的聚合物材料，尤其是偶氮聚合物材料。Chavan 等合成了一種骨架中含有偶氮基團(tuán)的氨基甲酸酯同系物，用于結(jié)腸定位系統(tǒng)。這個(gè)化合物的分子量很低，缺乏成膜和結(jié)晶性能。用接種乳酸菌基質(zhì)作了此物質(zhì)中偶氮鍵對(duì)微生物酶的反應(yīng)敏感性，結(jié)果，薄膜衣被偶氮還原酶降解。

2 嵌入骨架法

2.1將藥物嵌入可生物降解聚合物和親水凝膠中在開(kāi)發(fā)適合于結(jié)腸靶向給藥的多聚糖衍生物過(guò)程中最重要的就是其可生物降解性。天然聚合物在藥物傳輸領(lǐng)域中的應(yīng)用也已引起了人們的重視，包括殼多糖、環(huán)糊精、軟骨素等都被研究用于結(jié)腸靶向藥物傳輸系統(tǒng)。一般而言，這類(lèi)聚合物都易溶于水，所以要對(duì)它們進(jìn)行交聯(lián)或疏水衍生化使其不溶于水。進(jìn)行這些操作，最重要的就是聚合物分子中親水和疏水部分各自的最佳比例和游離的羥基數(shù)目。Tozaki 等研究了脫乙酰殼多糖對(duì)胰島素膠囊的結(jié)腸定位傳輸?shù)淖饔茫l(fā)現(xiàn)膠囊在胃和小腸中很穩(wěn)定，但在大鼠結(jié)腸時(shí)卻可以被大鼠結(jié)腸中的微生物降解，這顯示出它有用于肽或非肽類(lèi)藥物結(jié)腸傳輸?shù)目赡堋Ａ蛩彳浌撬厥且环N粘性多聚糖，可以被大腸中的厭氧菌降解。由于硫酸軟骨素在水中的溶解度很大，這對(duì)結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)藥物制劑的設(shè)計(jì)帶來(lái)困難，但有文獻(xiàn)報(bào)道將其交聯(lián)解決了這個(gè)問(wèn)題。報(bào)道中使用二環(huán)己基碳二亞胺作催化劑使軟骨素和 1，21- 二氨基正十二烷交聯(lián)，做成了吲哚美辛的骨架制劑。

2.2嵌入 pH - 敏感骨架 已經(jīng)有報(bào)道擠出滾圓微丸技術(shù)已被用于結(jié)腸藥物傳輸?shù)?pH - 敏感骨架微丸的制備。作者研究了三個(gè)獨(dú)立的變量（Eudragit S 的含量、檸檬酸含量和滾圓時(shí)間）對(duì)微丸大小尺寸、外形的影響，利用中央合成設(shè)計(jì)（central composite design）對(duì)藥物釋放進(jìn)行了研究。Nykanen 等用布洛芬作模型藥物，Eudragit S 和 Aqoat AS- HF 作腸溶材料制備結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。這一研究的目的是考察使用有機(jī)酸作輔料是否會(huì)影響藥物從腸溶骨架顆粒中的釋放速率。體外試驗(yàn)得到的結(jié)論是即使制劑中有有機(jī)酸也會(huì)抑制藥物的釋放，體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。

3 生物黏附系統(tǒng)

生物黏附過(guò)程是將劑型和組織黏附在一起持續(xù)一段時(shí)間。這樣由于藥物與組織接觸的時(shí)間延長(zhǎng)了，因此提高了局部藥物濃度甚至改進(jìn)了難溶性藥物的吸收特征。利用這一特性，人們開(kāi)發(fā)了結(jié)腸藥物傳輸制劑系統(tǒng)，這其中用了多種聚合物，如聚卡波沫、聚氨基甲酸酯以及聚乙烯和聚丙烯氧化物的共聚物。Kakolides 等以丙烯酸為主鏈與 DVAB（Figure 14）交聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。利用紅外光譜和核磁共振對(duì)這一系列的合成共聚物作了結(jié)構(gòu)鑒定。利用熱分析手段研究了這些材料的熱力學(xué)性質(zhì)，在人工胃腸液中研究了它們的溶脹行為。為了研究它們?cè)谖改c道中的性狀，進(jìn)行了體外降解和黏膜黏附（降解前和降解后） 試驗(yàn)。

4 滲透控制藥物傳輸

OROS- CT（Alza Corporation）是一種口服結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以是單室滲透單元，也可以由 5～6 個(gè)推 - 拉滲透單元組成，其中每個(gè)單元直徑為 4mm，裝載硬膠囊中。每個(gè)推 - 拉滲透單元中都包含一個(gè)動(dòng)力層和一個(gè)藥物層，兩個(gè)層的外面都包有半透膜衣，藥物層的半透膜上開(kāi)有一釋藥孔。口服后，膠囊迅速溶解，由于其外層包有腸溶衣，因而每個(gè)單元都不會(huì)從胃中吸收水分，因此也就沒(méi)有藥物釋放。當(dāng)這些單元進(jìn)入小腸后，在高 pH 環(huán)境中，包衣溶解。水分滲入到單元內(nèi)，導(dǎo)致滲透膨脹室溶脹，并且生成可流動(dòng)的凝膠。在膨脹室壓力的作用下，藥物從小孔釋放出來(lái)。該種方式的藥物釋放可以利用靶部位的一些特點(diǎn)像 pH或很高的酶活性來(lái)得到。用 pH- 敏感材料包衣的制劑，可以在結(jié)腸的 pH 環(huán)境下釋放。為了使藥物能非常準(zhǔn)確的定位于結(jié)腸，通常用親水或疏水性聚合物和腸溶材料共同做成包衣材料。

5 延遲釋放系統(tǒng)

延遲釋放系統(tǒng)是根據(jù)胃的排空變動(dòng)較大，而小腸的通過(guò)時(shí)間相對(duì)恒定或變化很小這一現(xiàn)象設(shè)計(jì)的。Gazzanija 等開(kāi)發(fā)了一種多層包衣口服結(jié)腸定位系統(tǒng)，它的藥核外包了三層聚合衣。最外層包衣在 pH >5 溶解，然后溶解的是中間的腸溶溶脹層。有人在鹽酸地爾硫卓片芯外包上 HPMC 而制備了一種新的腸溶延遲釋放壓制包衣片（ETP）結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)制劑。在 pH 1.2 和 pH 6.8 的溶液體外溶出試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這些片劑既有抗酸性又有延遲釋放的特點(diǎn)。為了弄清 ETP是否在胃腸道中發(fā)生了這種作用，便在 ETP 片外包上鹽酸去甲麻黃堿（PPA）（胃排空示蹤劑）后，給 beagle 犬口服。通過(guò)測(cè)定 PPA 和鹽酸地而硫卓在血漿中開(kāi)始出現(xiàn)的時(shí)間來(lái)測(cè)定胃排空的時(shí)間和胃排空后的時(shí)滯。Sangalli 等用家兔評(píng)價(jià)了一種具有時(shí)間和 / 或定位釋放口服系統(tǒng)。系統(tǒng)的藥芯外包親水性溶脹聚合材料，這種材料可以提供較長(zhǎng)的釋藥時(shí)滯。此外，在外層包上胃不溶性薄膜，就可避免胃排空時(shí)間的影響，利用相對(duì)恒定的小腸通過(guò)時(shí)間，就可以設(shè)計(jì)出所需的結(jié)腸定位系統(tǒng)。對(duì)含安替比林的片芯用流化床對(duì)其包腸溶和非腸溶衣。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉輝，潘衛(wèi)三.口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥師，2008，02：167-169.

[2]李少玲，屠錫德.口服控制釋放型給藥系統(tǒng)的發(fā)展趨勢(shì)和新途徑[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 1985，02：30-34.編輯/哈濤