阿爾測海默病研究進展

摘要：老年性癡呆是老年人神經退行性疾病，老年人多發。載脂蛋白等位基因E4是主要遺傳危險因素，治療方面歐洲醫院多用4種類型藥物，如多奈哌齊，加蘭他敏，美金剛等。

關鍵詞：老年性癡呆；載脂蛋白E4 ；τau蛋白；藥物治療

癡呆在西醫學中是一種中樞神經退行性疾病，其中阿爾茨海默病（AD）是其中一種，多發在老年人群中，影響老人的生活質量，特征是大腦產生老年斑，神經纖維纏繞，神經元消失。大腦細胞中β-淀粉樣蛋白（Aβ）產生。老年斑主要成分是核心有β淀粉樣蛋白前體蛋白，水解的？淀粉樣蛋白組成，神經原纏結的核心是過度磷酸化tau蛋白。

1基因學分析

載脂蛋白E（APOE）的ε4等位基因是主要的遺傳危險因素[1]。目前公認的3個基因突變為：淀粉樣前體蛋白（APP）基因、早老素l（PSI）基因和 早老素2（PS2）基因，可導致早發的常染色體顯性遺傳性AD。

載脂蛋白E4（ApoE4的）基因型的遺傳已被確定為主要的遲發性阿爾茨海默氏病（AD）遺傳危險因素。研究已經表明，載脂蛋白E和淀粉樣蛋白-β（Aβ）之間結合肽發生在apoE基因的殘基244-272和殘基的Aβ12-28。 ApoE4的有牽連的促進Aβ的沉積和損害Aβ的清除。我們推測，阻斷載脂蛋白E /Aβ的相互作用將作為一種有效的新方法來治療AD。如果增加tau蛋白沉積那么促進β淀粉樣肽（Aβ）的毒性加大。

淀粉樣蛋白假說是目前最普遍接受的解釋。阿爾茨海默氏癥患者的大腦有過多神經元間淀粉樣蛋白（Abeta的）肽，由于生產過剩或β-淀粉樣蛋白的減少間隙。這導致了致密的淀粉樣蛋白寡聚物，其沉積為彌漫性斑塊的形成。這些斑塊通過小膠質細胞活化，細胞因子的生成，并激活補體級聯反應的引發的炎癥過程。炎癥導致神經炎斑的形成，導致突觸和神經炎性損傷和細胞死亡。腦細胞消失使大腦原有功能減退，記憶力減退是最明顯的癥狀之一。

第二種理論是，AD是由τau蛋白，微管相關蛋白是穩定微管在細胞的異常聚集。在AD中，tau蛋白聚集被稱為神經纖維纏結和營養不良突起突觸群。從老素1和2的基因的淀粉樣前體蛋白和蛋白參與的Aβ的降解，這些基因的錯義突變，大多數情況下產生早發性AD。斑塊由β-淀粉樣蛋白和細胞外部，而神經纖維纏結是細胞內和細胞骨架細絲組成。這些變化通常存在于海馬，杏仁核，皮質和基底核.可能其中的β-淀粉樣蛋白誘導損傷的腦細胞包括細胞內鈣沉積，產生氧自由基，一氧化氮，和炎癥性過程。影像MRI和CT看，海馬區和正常人的海馬區有區別。

2診斷

2.1當患者有以下情況時，即可診斷很可能的AD癡呆 ①學習并記住新信息的能力受損，重復問題或談話，亂放個人財物。忘記重要事件，在一個熟悉的路線上迷路等。②推理能力和處理復雜任務的能力受損，判斷力差，對安全隱患的理解力差，無法管理財務，決策制定能力差，無法規劃復雜或連續的活動。③不能識別面孔或常見物品，盡管視力很好仍不能通過直接觀察找到物品，不能操作簡單的工具，穿衣、定向障礙等。

3現代治療

一般用乙酰膽堿酶抑制劑多見，①加蘭他敏，加蘭他敏不僅是膽堿酯酶抑制劑，同時也是煙酰胺受體調節劑，有研究顯示，加蘭他敏可以改善輕中度AD（14） 中度AD患者的認知、功能及行為。②多奈哌齊，多奈哌齊是一種可逆的選擇性膽堿酯酶抑制劑，主要用于輕中度AD的對癥治療。③藥物卡巴拉汀酒石酸鹽（RT）的納米顆粒，RT裝入L-丙交酯-酯肽的聚合物納米顆粒（L-丙交酯 - 酯肽聚合物載體卡巴拉汀）可以增強大腦對營養物質的攝取。

4治療方法

①促紅細胞生成素（EPO）. khairallah Ml在研究中發現促紅細胞生成素對阿爾茨海默有一定改善作用[2]。②多奈哌齊：多奈哌齊是一種可逆的選擇性膽堿酯酶抑制劑，主要用于輕中度AD的對癥治療③卡巴拉汀：同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，用于治療輕中度AD。④加蘭他敏：加蘭他敏不僅是膽堿酯酶抑制劑，同時也是煙酰胺受體調節劑。⑤美金剛：美國進行的一項對中重度AD患者服用多奈哌齊并聯用美金剛的研究中顯示。聯用美金剛可以提高臨床效果[3]。加蘭他敏對于輕度的16mg/d。中度，的24mg/d。多奈哌齊：5mg口服，1次/d開始，1次/d，4～6w后根據反應增加至10mg或者凡斯的明：1.5 mg口服，2次/d最初，由3mg/d的增量增加根據反應，每2w增加，最高12mg/d。或者卡巴拉汀透皮：4.6 mg/24h補丁，1次/d開始，1次/d，4w后根據響應，最大13.3 mf/24h增加至9.5 mg/24h補丁；如果從口服切換到透皮治療起始劑量而異。患者可提高到最大有效劑量的13.3mg/24h劑量或者加蘭他敏：4mg口服（速釋），2次/d最初，8mg/d的增量（分2次給藥給出）根據響應每4w，最長24mg/d增加； 8mg口服（緩釋），1次/d開始，增加了8mg/d為單位，每4w，最24mg/d或者美金剛5mg口服，1次/d開始，增加5mg/d，每1～2w根據反應遞增，最多20mg/d。⑥老年女性腦內的雌二醇水平低，用雌激素替代療法可以改善AD患者的認知功能，學習記憶力。⑦Abeta1-42 vaccination Abeta1-42疫苗接種免疫接種減少的Aβ斑塊負荷，改善動物模型的認知功能，主動免疫治療阿爾茨海默氏病（AD）的目的是要促使其能夠以減少Aβ的阿爾茨海默氏病的患者的中樞神經系統的電平特有的淀粉樣蛋白-β（Aβ）的抗體。現處于開發階段。

分泌酶抑制劑抑制淀粉樣前體蛋白的裂解成有毒的淀粉樣蛋白β片段。兩種酶主要負責這個片斷： β和γ 分泌。γ分泌酶抑制劑的一個試驗被停止，因為缺乏療效，在較高劑量，加重認知損害與耐受性較差。Β分泌調節劑仍然處于在二期臨床開發階段[4]。

參考文獻：

[1] Adluru N1， Destiche DJ.White matter microstructure in late middle-age： Effects of apolipoprotein E4 and parental family history ofAlzheimer's disease.

[2]Coric V， van Dyck CH.Arch Neurology.Safety and tolerability of the γ-secretase inhibitor avagacestat in a phase 2 study of mild to moderate Alzheimer disease，2012，69（11）：1430-1440.

[3]饒艷秋，王文君 雌激素防治阿爾茨海默病的作用機制國際婦產科醫學雜志 [J] Int Obstet Gynecol，February 2014，41（1）.

[4]曾育琦， 陳曉春， 朱元貴， 等. 人參皂苷Rbl抑制β-淀粉樣蛋白25-35誘導的皮層神經元tau 蛋白過度磷酸化[ J] . 藥學學報， 2005， 40 （ 3） ： 225 - 230.

編輯/王海靜