烏斯他丁和肝素在胰十二指腸切除術的聯合應用

摘要：目的 探討烏斯他丁聯合小劑量肝素對減少胰十二指腸切除術后并發癥的療效。方法 選取筆者在攀鋼總醫院普外科2006年3月～2010年4月行胰十二指腸切除術64例，治療組 40例應用常規治療+烏斯他丁和小劑量肝素，對照組24例應用常規治療，比較兩組病例的并發癥（吻合口瘺、腹腔感染）發生率、住院時間及第1個24h平均引流液量的差異并進行分析。結果 治療組與對照組吻合口瘺發生率（5.0% VS 37.78%），腹腔感染發生率（5.0% VS 33.3%），住院時間[（14±2）d VS （20±5）d ]均有統計學意義（P<0.03）。結論 烏斯他丁聯合小劑量肝素在胰十二指腸切除術中術后的應用可有效減少術后并發癥（吻合口瘺、腹腔感染）的發生。

關鍵詞：烏斯他丁；肝素鈉；胰十二指腸切除術

胰十二指腸切除術患者大多系惡性腫瘤患者，多伴有營養不良和黃疸等，且手術時間長、創傷大，術后患者易出現嚴重的內環境紊亂、器官功能障礙，繼發吻合口瘺、腹腔感染等嚴重并發癥。本研究在圍手術期應用烏斯他丁和小劑量肝素鈉可有效減少吻合口瘺及腹腔感染的發生。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2006年3月～2010年4月行胰十二指腸切除術的患者64例，其中男性38例，女性26例；年齡52～76歲，平均64歲。胰頭癌28例，膽總管下段癌26例，十二指腸乳頭癌10例，均未發現有遠處器官的轉移。術前黃疸51例，營養不良47例。手術時間240～480min，平均為320min。

1.2診斷分組 術中均取冰凍切片確診為惡性腫瘤。2007年3月～2010年4月手術患者作為治療組，2006年3月～2007年3月手術患者作為對照組。

1.3方法 對照組常規治療包括：①手術采用Whipple術式，常規清掃淋巴結，重建消化道，膽腸吻合使用1#絲線做端側吻合，胰腸吻合用捆綁式吻合，胃腸吻合采用\"Roux-en-Y\"襻式吻合，術后用蒸餾水沖洗腹腔，常規置引流于肝下和胰腸吻合處；②術后選擇三代頭孢菌素+甲硝唑-或（替硝唑）聯合使用；③營養支持，早期采用腸外營養為主，后期采用腸內營養為主，盡早恢復經口攝食；④密切監測患者內環境變化，維持水電解質平衡，給予血漿或20%人血白蛋白，維持白蛋白在35g/L以上。治療組在上述常規治療基礎上在術中使用烏斯他丁50IU靜脈滴注，術后使用30IU靜脈滴注，2次/d，一般于患者生命體征持續平穩，血常規顯示正常即可停用。同時在術中根據術中的出凝血情況給予肝素鈉2U/kg·h持續靜脈滴注，在術后給予NS 50ml+肝素鈉（按2U/kg·h）[1]微量泵2ml/h持續靜脈泵入，連續使用3～5d。根據不斷的對PT、APTT的監測而調整使用量和時間。一般使APTT維持正常值的1.5～2.5倍（通常在50～80s），見表1。

1.4統計學方法 應用SPSS14.0軟件進行統計分析，定性資料采用卡方檢驗，定量樣本采用獨立樣本t檢驗，檢驗水準α=0.05。本組64例患者，無1例死亡。吻合口瘺發生11例，其中膽瘺發生2例，胰瘺發生9例，無腸瘺發生，均通過禁食，加強營養支持和通暢引流治愈，其中對照組9例（37.78%），其中胰瘺8例，膽瘺1例；治療組2例（5%），胰瘺1例，膽瘺1例。治療組吻合口瘺發生率低于對照組（χ2=8.91，P<0.01），腹腔感染發生10例，通過加強抗生素力度及通暢引流后均治愈，其中對照組8例，腹腔感染發生率為 33.33%，治療組2例，腹腔感染發生率為 5%，治療組低于對照組，（χ2=8.67，P<0.01）治療組與對照組的平均住院時間（14±2）d VS （27±5）d比較，前者明顯少于后者，經兩樣本t檢驗，差異具有統計學意義，t=2.571，（P<0.03）。第1個24h引流液量，對照組為（220±20）ml，治療組為（190±10）ml，兩組比較，t=2.162，（P<0.01）。見表2。

2 討論

2.1胰十二指腸切除術術外科進行的大型腹腔手術之一，除一般腹部外科手術并發癥外，PD術后主要有腹腔內出血，胰瘺（漏）、膽瘺（漏）、感染及胃排空延遲等并發癥，其他腹腔內感染的發生率明顯高于其他并發癥[2]。由于手術范圍大，手術創傷大，手術時間長，對消化道的多處重建完全打亂了消化道的順序，早期易造成腸道的功能恢復延遲，腸道屏障功能的損傷繼而導致腸道菌群或內毒素發生轉移，造成腸道菌群移位和腸源性內毒素血癥，進而啟動全身炎癥反應綜合征并引起多氣管功能衰竭[3]。由于手術創傷的刺激使患者往往會出現水、電解質紊亂，而該手術的患者在術前多有營養不良，免疫能力低下，易出現腹腔的感染和膽腸、胰腸、胃腸吻合口的生長不良，容易出現膽瘺（漏）、胰瘺（漏）和腸瘺（漏）等嚴重并發癥，而這一系列并發癥的出現會使原來不平穩的內環境更趨于紊亂，使病員的營養狀態更趨于惡化，陷入一個惡性循環，使病員的病情加重，甚或導致其死亡。而此時由于手術后時間太短，腹腔內的組織水腫重如果再次手術的難度極大，且會給后續醫療工作開展帶來極大困難。烏斯他丁是一種從人尿中分離純化的蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶、α-穈蛋白酶、彈性蛋白酶等水解酶和透明質酸酶、脂肪酶等糖和脂類水解酶的活性[4]，穩定溶酶體膜[5]，抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子產生，清除氧自由基，減少組織、細胞的損傷，抑制炎癥介子的過度釋放，改善微循環和組織灌注等作用，從而具有類糖皮質激素的良好抗炎效果[6]。因此在嚴重的手術創傷所導致的腹腔感染在術中和術后早期應用烏斯他丁可減輕患者的炎癥反應，對預防吻合口瘺的穩定病員的內環境有著積極的意義。

2.2胰十二指腸切除術后由于創傷的應激和合并感染引起的全身炎性介質腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）等大量釋放，使凝血系統激活，血液處于高凝狀態，組織和器官大量微血栓形成，一方面導致微循環障礙，繼而使器官的血供嚴重不足，出現器官功能障礙甚至休克的發生；另一方面激活纖溶系統，使血液出現低凝狀態，朝向彌漫性血管內凝血（DIC）發生。肝素鈉能與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結合而發揮抗凝作用，并能刺激血管內皮細胞釋放組織因子途經抑制物（AFPI），增強血細胞和血管內皮細胞表面的負電荷，抑制紅細胞和血小板的聚集及白細胞粘附而增強其抗凝作用，從而抑制纖維蛋白質轉變為纖維蛋白，及時的防止微小血栓的產生。李著華等認為早期及時的應用小劑量的肝素能夠使全血粘度和紅細胞聚集性顯著降低，微動靜脈血流速度加快，白微栓數量減少，微循環和血液流變性障礙得到顯著改善[1]，有效的阻斷病情向彌漫性血管內凝血（DIC）和休克的轉變，改善微循環，保證組織和器官的血液灌注，維持良好的的器官功能。良好的血流灌注時吻合口能順利生長的首要條件，而正是利用小劑量的肝素抗凝、抗炎、抗自由基改善血液流變性和微循環[1]這一優勢能有效的防止吻合口瘺和腹腔感染的的產生。綜合兩種藥物的優勢，在重大腹腔手術特別是胰十二指腸切除圍手術期早期使用烏斯他丁在炎癥反應早期的抗炎、改善微循環的特點，盡早穩定內環境和循環功能，防止腹腔感染的產生。小劑量肝素則一方面能保證吻合口血流灌注，有效的防止因血流灌注不足導致的吻合口瘺，同時有抗炎、抗自由基改善血液流變性和微循環作用，能及時阻斷DIC和休克的發生，維護了組織器官功能。

參考文獻：

[1]李著華，朱慶平，唐顯玲，等.微量肝素對家兔DIC時血液流變性變化和微循環障礙的治療作用[J].中國血液流變學雜志，2003，13（3）：205-206.

[2]楊峰，傅德良，倪全興，等.胰十二指腸切除術后并發腹腔感染原因的探討（附100例臨床結果分析）[J].外科理論與實踐，2005，10（3）：234.

[3]黎介壽.腸功能障礙[J].中國胃腸外科雜志，1998，1（1）：1.

[4]莊永進，余永揚，吳桂榮.烏斯他丁對重癥急性胰腺炎大鼠腎臟細胞凋亡及bc1-2基因表達的影響[J].中國普外與臨床基礎雜志，2007，14（6）：656.

[5]Nakahama H.Kuribayashi K，Sugita M，et al.Cytoprotective effect of ulinastatin，a Kunitz-type protease inhibitor，on hypoxic injury in L2 cells treated with antimycin A via stabilization of Lysosoma fragilita[J].Pulm Phaxmacol Ther，1999，12（1）：1.

[6]楊振林，鄭樹森，朱峰，等.兩種不同途經應用烏斯他丁治療重癥胰腺炎的療效觀察[J].中華肝膽外科雜志，2005，11（2）：102.

編輯/哈濤