血液及胸腔積液中TK1等腫瘤標記物聯(lián)合檢查的臨床意義

摘要：隨著社會進步和我國工業(yè)化的迅速發(fā)展，我國惡性疾病的發(fā)生率明顯上升。傳統(tǒng)的活檢檢查屬于有創(chuàng)檢查，部分患者不能耐受。影像學(xué)檢查對于良惡性腫瘤的鑒定存在弊端，有一定的漏診、誤診率。隨著免疫發(fā)光技術(shù)研究的快速發(fā)展，一種新興的檢測手段-“腫瘤標記物”悄然走紅。目前在臨床診治中廣泛應(yīng)用的“腫瘤標記物”。它們是一類能通過化驗血液、尿液或腫瘤組織查出、并反映體內(nèi)腫瘤情況的物質(zhì)，與影像學(xué)形態(tài)檢查方法相比，可稱之為“無形表象”，是對形態(tài)診斷的有力補充。本文對臨床上常用的幾種腫瘤標記物做出了簡要的說明，并對近期相關(guān)的一些研究文章進行數(shù)據(jù)分析。觀察其中的優(yōu)缺點，并對各種腫瘤標記物的聯(lián)合檢查做出了自己的看法。選擇恰當?shù)哪[瘤標記物可以明顯提升惡性腫瘤的診斷率。腫瘤標記物的聯(lián)合檢查為大眾醫(yī)療體檢開辟新的研究方向。

關(guān)鍵詞：胸腔積液；免疫發(fā)光技術(shù)；腫瘤標記物；聯(lián)合檢測

目前單項指標對惡性腫瘤的特異性不高，靈敏度低等不足，造成腫瘤的漏檢，而延誤了最佳治療機會或造成誤診。為了提高腫瘤診斷的準確性現(xiàn)臨床常用幾項相關(guān)的腫瘤標記物聯(lián)合檢查來提高對腫瘤診斷的準確性。

1 概述

1.1隨著國內(nèi)外學(xué)者的研究，現(xiàn)代腫瘤標記物相關(guān)研究迅速發(fā)展一種極具潛力的細胞增殖物-胸腺激酶1在全身臟器腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其預(yù)后的作用逐漸受到關(guān)注。TK1被證實在腫瘤的普查篩選、對進程為腫瘤疾病的患者區(qū)分監(jiān)測、評價治療是否成功、監(jiān)測治療效果、疾病預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險都具有重要意義，而它本身是一種細胞增殖標志物。在1各完整細胞周期中，TK1在G1期（DNA合成前期）示含量較低，到S期以后逐漸升高，至G2期（DNA合成后期）時達到最高[1-2]在正常狀態(tài)下，成人體內(nèi)TK1的含量極少，當機體出現(xiàn)大量增殖細胞時，TK1水平迅速提高。一旦發(fā)生癌變，伴隨著腫瘤細胞的極具增值，TK1的活性和含量都將升高，可超過正常水平的2～100倍。需要注意的是，除了惡性腫瘤，其他情況TK1也可能增高，如妊娠期婦女、月經(jīng)期、獻血員等，這同樣是因為細胞增值的結(jié)果。

1.2 CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，為非特異性腫瘤標記物，約有30%～70%的肺癌患者CEA水平升高，且CEA水平與疾病的預(yù)后及治療效果密切相關(guān)。因此可以說對鑒別良惡性胸水具有重要臨床意義[4]。由于CEA相對分子量較大，一旦在閉合胸腔中產(chǎn)生，便不易進入血液循環(huán)中，這樣胸膜惡性細胞分泌的大量CEA就聚集在胸水中，故胸水中水平較高，因此測定胸水中的CEA含量比測定血清中的CEA含量更有意義。CEA在惡性胸水中早期即可升高，且比血清更顯著。

1.3 CA153是腫瘤標記物糖類抗原之一[5]，最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌細胞中，是診斷乳腺癌較靈敏的腫瘤標記物之一[6-7]，對于判斷乳腺癌治療后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及治療療效的監(jiān)測都有很好的價值。在其他多種腫瘤如肺癌、卵巢癌、胰腺癌中也有不同程度升高[8]。由于其特異性低，常常與其他腫瘤標記物聯(lián)合檢測用于腫瘤的預(yù)測、診斷、轉(zhuǎn)移及療效評估。CA153的檢測對乳腺惡性腫瘤的診斷具有十分重要的臨床應(yīng)用價值，與國內(nèi)外文獻報道一致[9]。

1.4 CA125較早應(yīng)用于卵巢癌的診斷、療效觀察、預(yù)后判斷和預(yù)防復(fù)發(fā)等方面，敏感性和特異性均較高[10]。CA125是卵巢癌和肺癌細胞共同具有的抗原除了卵巢癌患者血清CA125水平升高外，肺癌患者也可見升高。幾年來研究肺癌患者血清的CA125含量與正常人有明顯差距，肺腺癌組明顯高于鱗癌和小細胞肺癌組。1.5CYFRA21-1是細胞角質(zhì)蛋白19的片段，為細胞骨骼標記物。主要分布在食管、肺部等上皮一些起源腫瘤細胞的胞質(zhì)中，屬于非小細胞性肺癌敏感性較強的肺癌標記物。當腫瘤細胞發(fā)生溶解或者壞死時便將細胞角質(zhì)蛋白釋放入體液中，CYFRA21-1在血液中的升高多見于非小細胞癌，被認為是目前監(jiān)測鱗癌的最好的腫瘤標記物[14]。

1.5 RCAS1是一種II型蛋白，表達于15中人類腫瘤細胞表面[13]，以胞外脫落的方式分泌到血液、組織液中。可溶形式的RCAS1最為配體于活化的免疫細胞如T、B和NK細胞等表達其受體的細胞結(jié)合。在腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的早期階段，NK細胞和細胞毒性的T細胞，對腫瘤識別和清除起著重要的作用。RCAS1抑制這些受體陽性的免疫細胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，從而與腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視有關(guān)。學(xué)者未對RCAS1診斷惡性胸腔積液的靈敏度、特異度作評價，也未與其他腫瘤標記物作比較或聯(lián)合檢查[12]。

1.6 NSE是一類糖酵解酶，主要存在于神經(jīng)元及外周神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在肺癌中主要與小細胞癌相關(guān)，其敏感性未50%～70%，在非小細胞肺癌敏感性為10%～30%，其水平高低與大小、治療應(yīng)答及疾病轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。小細胞癌示一種惡性程度高，并能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤。小細胞癌患者NSE水平明顯高于肺腺癌、鱗癌等非小細胞肺癌的患者，可用于鑒別診斷，監(jiān)測小細胞未分化癌放療、化療后的效果，治療有效時NSE水平降低到正常水平，復(fù)發(fā)時血清NSE的水平升高。用NSE的水平升高監(jiān)測復(fù)發(fā)要比臨床確診復(fù)發(fā)早4～12w。根據(jù)報道NSE對于鱗癌和腺癌診斷意義不突出，但對小細胞癌而言，是個極好的特異性標記物。

2 結(jié)果

2.1支亞麗[11]等的研究聯(lián)合檢查胸水和血清中的CEA、CA125、NSE、CYFR21-1在良惡性胸腔積液鑒別診斷中價值。成果示：肺癌組血清和胸水中的CEA、CA125、NSE、CYFR21-1測定值高于對照組（P<0.01）。肺癌組胸水4項標記物水平明顯高于血清水平（P<0.01）。鱗癌、腺癌、小細胞未分化癌之間的腫瘤標記物水平差異有顯著性。CEA、CA125水平以腺癌最高，NSE水平以小細胞未分化癌最高，CYFR21-1水平以鱗癌最高。CEA、CA125、NSE、CYFR21-1在肺癌組中的敏感性分別為67.2%、57.8%、42.2%、48.4%；特異性分別為83.9%、87.1%、83.9%、90.3%肺癌組胸水中CEA、CA125、NSE、CYFR21-1陽性率（67.2%、57.8%、42.2%、48.4%）于對照組的陽性率（11.3%、9.7%、8.1%、9.7%）計較均存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。胸水CEA、CA125、NSE、CYFR21-1監(jiān)測有利于良惡性胸腔積液的鑒別診斷，胸水4項腫瘤標記物檢測比血清具有更重要的意義。各種腫瘤標記物的水平與腫瘤的類型密切相關(guān)。

2.2沈菁[11]等的研究聯(lián)合檢查胸水和血清中的CEA、CA153、CA199、CA125及AFP在良惡性胸腔積液鑒別診斷中價值。成果示：CEA、CA153、CA199、CA125在惡性胸水中的含量均明顯高于良性胸水（P<0.01）。在惡性組中其胸水的水平也明顯高于血清水平（P<0.01）。但AFP水平不論胸水還是血清中惡性組合良性組均無明顯差異（P>0.05）。CEA、CA153、CA199、CA125及AFP對惡性胸水診斷的敏感性分別為66.7%、69%、47.6%、95.2%、9.5%；特異性為90%、85%、92.5%、7.5%、97.5%；準確性為78%、76.8%、69.5%、52.4%、52.4%。CEA、CA153聯(lián)合檢查其敏感性和特異性高達85.7和85，準確性為85.4。檢測胸水中的CEA、CA153、CA199、CA125有利于良惡性胸腔積液的鑒別診斷，其中CEA、CA153的聯(lián)合檢查為最佳組合，可顯著提高對惡性胸水診斷陽性率。

2.3姜明建[9]等探討CA153、TK1、TSGF等聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的價值。血清CA153、TK1、TSGF對乳腺癌的敏感性為54.8、53.4、79.5，特異性為87.9、81.8、83.3；血清CA153、TK1、TSGF聯(lián)合檢測乳腺癌的敏感性89、特異性為92.4。與單項指標指標檢測相比，多個指標聯(lián)合檢測提高了對乳腺癌早期診斷敏感性，同時又有較好的特異性，有助于良惡性乳腺疾病的鑒別，具有一定臨床應(yīng)用價值。

2.4研究ADA、CEA、CA153、CA125在胸腔積液中的表達情況，探討其在胸腔積液中的診斷價值。惡性胸腔積液組CEA、CA153明顯高于結(jié)核性胸腔積液組和健康對照組（P<0.05），CA125水平三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。以CEA>10ng/ml、CA153>25U/ml及ADA<35U/L作為陽性參考值診斷惡性胸腔積液敏感度為92.7%，特異度96.3%。CEA、CA153水平在惡性胸腔積液患者中顯著升高，ADA在結(jié)核性胸腔積液患者中顯著升高而在惡性胸腔積液患者中無顯著變化，聯(lián)合三組檢測可提高鑒別惡性胸腔積液診斷的敏感度和特異度。

2.5 CEA、CA153檢測聯(lián)合胸膜活檢診斷惡性胸腔積液的價值。惡性胸腔積液的CEA、CA153含量均高于良性胸腔積液者（P<0.01）；CEA聯(lián)合CA153檢測的診斷靈敏度為71.4%，特異度為88%，優(yōu)于單項檢測。黨CEA、CA153監(jiān)測聯(lián)合胸膜活檢示，其陽性診斷率91.4%，優(yōu)于兩項聯(lián)合的陽性診斷率（P<0.05）。胸腔積液CEA、CA153檢測在惡性胸腔積液中的陽性率較高，可作為良好的篩選指標。胸腔積液CEA、CA153檢測聯(lián)合胸膜活檢可明顯提高惡性胸腔積液的診斷率。

3 分析

目前，腫瘤標記物多應(yīng)用于診斷和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測。隨著惡性腫瘤分期增加，各種腫瘤標記物表達增強。腫瘤標記物在發(fā)生癌變是高表達，在正常良性疾病中也有不同程度表達。因此，可以根據(jù)腫瘤標記物在不同病理類型中表達水平的差異，確定何種腫瘤標記物可以做為腫瘤治療后的隨訪監(jiān)測指標。臨床上常選擇幾種腫瘤標記物聯(lián)合檢查，但是對于有創(chuàng)檢查并不是所有患者均能接受。對于病理不明確和身體情況不允許的患者腫瘤標記物成為首選檢查。產(chǎn)生胸水而診斷不明確的患者可以作為先期惡性疾病的排查。數(shù)據(jù)表明胸水中的腫瘤標記物對于疾病判斷更加有診斷意義。然而上述文獻均是對胸水或者血清中腫瘤標記物進行單方面的檢測，如果可以聯(lián)合胸水和血清共同檢查應(yīng)該可以進一步提高靈敏度和特異度。上述文獻的另一個不足，只針對一種惡性腫瘤進行腫瘤標記物的分析，如果可以通過相關(guān)研究總結(jié)出可以篩查出更多部位和種類的惡性腫瘤的相關(guān)腫瘤標記物的組合，這樣就能夠達到更好的臨床指導(dǎo)價值。

4 討論

造成惡性疾病的病因復(fù)雜，其引起胸腔積液的病種繁多，對其良惡性的正確判斷不僅對于胸腔積液本身有關(guān)鍵的作用。對于原發(fā)病尤其是惡性疾病的診治、分級分期和預(yù)后評價有著重要的意義。現(xiàn)有的健康普查和單位體檢體系包含種類繁多，但是都過于簡單，大多屬于初級檢查，對于惡性腫瘤的篩查起不到理想的結(jié)果。我們基本可以確定腫瘤標記物對于惡性腫瘤的早期判斷和臨床診治的指導(dǎo)價值。血清中的腫瘤標記物檢查，屬于血液化驗的范疇，具有創(chuàng)傷小、采集方便、結(jié)果得出快等優(yōu)點；胸腔積液中的腫瘤標記物可信性更高，更加具有診斷價值。其簡單的操作流程體現(xiàn)為大眾耐受性強、可行性高。

腫瘤標記物的檢測目前以廣泛的應(yīng)用于臨床，對于惡性腫瘤的診斷和治療均有一定的指導(dǎo)意義，但仍具有一定的局限性，本文闡述的幾項腫瘤標記物尚不能完全反映目前的最新進展，還需臨床進一步觀察，并與基礎(chǔ)研究相結(jié)合，不斷發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標記物，使其更好地應(yīng)用于臨床診斷和治療。

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編輯/蘇小梅