多西他賽為主的聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌的臨床研究

摘要：目的 分析比較多西他賽（DTX）為主的兩種聯(lián)合方案治療晚期胃癌的有效性及安全性。方法 收集自2011年3月～2013年12月在我院腫瘤內(nèi)科和普外科住院化療的晚期胃癌患者119例，均為初次使用紫杉類藥物化療，47例患者分入DCF組（DTX75mg/㎡，靜滴d1，DDP20mg/㎡，靜滴d1～d3，5-FU400 mg/㎡靜滴d1～d5，LV300mg，靜滴d1～d5，q3w；）和72例患者分入DC（DTX75mg/㎡，靜滴d1，DDP20mg/㎡，靜滴d1～d3，q3w）組。化療2周期后評(píng)價(jià)療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果 全部入組病例均可評(píng)價(jià)近期療效和毒副反應(yīng)。DCF組與DC組的近期有效率（RR）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；疾病控制率（DCR）相似，差別無顯著性（P>0.05）；兩組患者的毒副反應(yīng)均能耐受，兩組化療方案的3～4級(jí)毒副反應(yīng)方面比較，神經(jīng)毒素及肌痛差異無顯著性（P>0.05），白細(xì)胞減少水平、惡心、嘔吐、乏力、腹瀉的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率DCF組明顯高于DC組，差異有顯著性（P<0.05）。結(jié)論 在晚期胃癌的治療中，化療方案DCF與DC療效相似，但兩藥方案患者耐受性更好，毒副作用更低。

關(guān)鍵詞：胃癌；多西他賽；化學(xué)治療；毒副作用

對(duì)于晚期胃腫瘤患者，體能評(píng)分較高者臨床常采用姑息化療的方法延長生存期，但是姑息性化療與根治性化療又能如何界定呢，怎么能在保證療效的前提下提高患者的生存期是臨床醫(yī)生面臨的問題，本研究以回顧性分析的方式對(duì)目前的兩組有效方案進(jìn)行對(duì)比研究，為晚期胃癌姑息性化療提供臨床參考。

1資料與方法

1.1一般資料 ①經(jīng)胃鏡活檢明確診斷；②初始化療或接受非紫杉類為主方案輔助化療結(jié)束6個(gè)月以上出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者；③按Karuafsky（KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)≥70分；④年齡在18～70歲；⑤無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，心肝腎及骨髓造血功能基本正常。根據(jù)化療方案的不同分為三藥聯(lián)合組和良藥聯(lián)合組，兩組的基線資料基本相似，均衡可比，見表1。

1.2 方法 三藥聯(lián)合化療方案采用DCF方案，具體為：多西他賽（DTX）75mg/㎡，緩慢靜滴d1，順鉑（DDP）20mg/㎡，d1～d3，氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/㎡d1～d5，亞葉酸鈣（LV）300mg，d1～d5，21d為一周期；兩藥聯(lián)合化療方案為PC方案，具體為多西他賽（DTX）75mg/㎡，緩慢靜滴d1，順鉑（DDP）20mg/㎡，d1～d3，21d為一周期。兩組使用多西他賽前均常規(guī)應(yīng)用地塞米松片處理，均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。均于2周期后評(píng)價(jià)近期療效，評(píng)價(jià)為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和穩(wěn)定（SD）的患者繼續(xù)原方案化療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。如療效評(píng)價(jià)為病變進(jìn)展（PD）則更換化療方案。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)胸腹部螺旋CT（16排及其以上）及頸部淋巴結(jié)彩超評(píng)價(jià)病灶變化，按照RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2000）評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和病變進(jìn)展（PD），包括靶病灶及非靶病灶的綜合評(píng)價(jià)。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）；毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)NCI CTC 3.0不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)，2周期后進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 15.0版軟件處理。計(jì)數(shù)資料近期療效及毒副反應(yīng)分析均采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1近期療效 DCF組獲得CR 1例，PR 19例，SD 18例，PD9例，RR為42.55%，DC組獲得CR 0例，PR 28例，SD 30例，PD14例，RR為38.89%，DCF組與DC組近期有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；疾病控制率相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2毒副反應(yīng) 兩組患者的毒副反應(yīng)均能耐受，多西他賽應(yīng)用前均給予地塞米松片預(yù)處理，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不可耐受過敏反應(yīng)，上述毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解或恢復(fù)正常，未發(fā)生因毒副反應(yīng)而終止治療情況，無治療相關(guān)死亡病例。兩組化療方案的3～4級(jí)毒副反應(yīng)方面比較，神經(jīng)毒素及肌痛差異無顯著性（P>0.05），白細(xì)胞減少水平、惡心、嘔吐、乏力、腹瀉的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率DCF組明顯高于DC組，差異有顯著性（P<0.05），見表3，表4。

3討論

胃癌是我國發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，位于惡性腫瘤死因的第3位[1，2]，胃癌的治療仍目前仍以手術(shù)為主，因其較低的5年生存率，化療在胃癌的治療中占有重要地位，多項(xiàng)薈萃分析顯示，化療與最好的支持治療相比，可延長晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量[3]。全身化療可使進(jìn)展期胃癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降61%（HR=0.39，P<0.00001）[4]；北京大學(xué)第三醫(yī)院張煜、馬力文[5]認(rèn)為隨著腫瘤的生長，分化程度會(huì)越來越差，惡性程度通暢會(huì)越來越高，分裂增殖能力會(huì)越來越強(qiáng)，也意味著更有可能被針對(duì)快速增殖的化療藥物所殺傷，因此，一般來說，越晚期的腫瘤行化療會(huì)比早中期的腫瘤獲益更多。而通過對(duì)肺癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌等腫瘤的術(shù)后輔助化療的觀察，通暢也是越早期的腫瘤，輔助化療越難受益，而分期相對(duì)較晚的腫瘤，輔助化療獲益越大，晚期腫瘤行化療對(duì)比不接受化療，生存期差異更明顯。因此可以簡單的推論，同樣方案的化療，用于晚期胃癌的獲益會(huì)優(yōu)于早期胃癌，所以胃癌晚期的姑息化療我們不能簡單的認(rèn)為是一種消極的治療，它更應(yīng)該是一種積極地治療。國外的研究顯示紫杉類藥物與5-FU聯(lián)合應(yīng)用，能增加抗腫瘤活性[4]，與順鉑之間有時(shí)間依賴性協(xié)調(diào)作用[6，7]，2004年胃腸道腫瘤會(huì)議報(bào)告SAKK[8]的研究報(bào)告結(jié)果，比較DCF方案（DTX85 mg/㎡d1，DDP75 mg/㎡d1，5-FU300 mg/㎡·d，d1-14，每3w重復(fù)），DC方案（DTX85 mg/㎡d1，DDP75 mg/㎡d1，每3w重復(fù)），結(jié)果有效率分別是55%，42%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為7.3個(gè)月，4.3個(gè)月，中位總生存期（OS）分別為10.4個(gè)月，11.0個(gè)月。

本組回顧性對(duì)比研究顯示，晚期胃癌應(yīng)用DCF方案完全緩解僅1例，為1例52歲胃癌肝轉(zhuǎn)移的女性患者，4周期后經(jīng)胃鏡確認(rèn)已經(jīng)無腫瘤存在，目前6周期化療結(jié)束隨訪中，DCF組近期有效率63.83%，DC組無完全緩解病例，近期有效率為52.78%，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組對(duì)比無差異，且疾病控制率相似。本組研究有效率偏低，因?yàn)楸狙芯吭u(píng)估的近期有效率僅為化療2周期后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，隨著化療療程的推進(jìn)可能會(huì)有更多的患者進(jìn)入PR；另一個(gè)原因可能為入組患者均為晚期胃癌，且部分患者入組前已經(jīng)經(jīng)歷一線化療。

雖然療效相似，另一個(gè)不能忽視的問題是腫瘤聯(lián)合化療的毒副作用，其直接影響患者的生存質(zhì)量，很多臨床試驗(yàn)在進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的同時(shí)也進(jìn)行的毒副作用的評(píng)估，其中V325試驗(yàn)中以多西他賽為基礎(chǔ)的3藥聯(lián)合方案的療效較好，但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者常常難以耐受[9]。本研究中白細(xì)胞減少水平、惡心、嘔吐、乏力、腹瀉的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率DCF組明顯高于DC組，差異有顯著性（P<0.05）。因此對(duì)于晚期胃癌姑息性化療選擇兩藥聯(lián)合患者耐受性更好。由于本研究為回顧性分析，且樣本量較少，且沒有進(jìn)行無進(jìn)展生存期和總生存期的統(tǒng)計(jì)分析，其結(jié)果還有待于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]張思維，陳萬青，鄭榮壽，等.2003-2007年中國癌癥死亡分析[J].中國腫瘤，2012，21（3）：171-178.

[2]張偉東，苗樹軍.我國惡性腫瘤死亡率流行病學(xué)特征分析[J].中國健康教育，2009，25（4）：246-248.

[3]Casaretto L， Sousa PLR， Mari JJ. Chemotherapy versus support cancer treatment in advanced gastric cancer：a meta-analysis[J].Braz J Med Biol Res，2006，39（4）：431-440.

[4]Wagner AD， Grothe W， Haerting J，et al. Chemotherapy in advanced gastic cancer：a systematic review and meta-analysis based on aggregate data[J].J Clin Oncol，2006，24（18）：2903-2909.

[5]張煜，馬力文.胃癌輔助化療模式探討兼批駁ACTS-GC試驗(yàn)[J].癌癥進(jìn)展，2013，11（2）：148-151.

[6]Park KW， Ahn JS， Park YS， et al. Phase Ⅱ study of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in metastic gatric cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2007，59（1）：17-21.

[7]孫燕，石遠(yuǎn)凱.胃癌[M].第5版.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)，2008：482-483.

[8]Roth AD， Maibach R， Falk S，et al.Docetaxel-cisplatin-5FU（TCF） versus Docetaxel-cisplatin（TC） versus epirubicin-cisplatin-5FU（ECF） as systemic treatment for advanced gastric carcinoma（AGC）：A randomized phaseⅡtrial if the Swiss Group for Clinical Cancer Research（SAKK）[J].Gastrointestinal Cancers Symposium， 2004：4020a.

[9]Van Cutsem E， Moiseyenko VM， Tjulandin S，et al. Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer：a report of the V325 study Group[J]. J Clin Oncol， 2006， 24（31）：4991-4997.

編輯/申磊