他汀類藥物降血脂及防治冠心病作用的研究進展

摘要：本文綜述了他汀類藥物降血脂及防治冠心病作用的研究進展，為今后血脂與冠心病關系的研究提供依據。

關鍵詞：他汀類藥物；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；血脂；臨床實驗

目前，心血管病的發生率和病死率在不斷的上升，已居我國人口病死率的首位，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是危害健康最嚴重的心血管病之一。大量的流行病學、基礎及臨床研究已經公認，血脂異常是CHD發病與進展的重要危險因素之一。隨著對血脂異常與冠心病關系方面認識的提高，調脂治療越來越受到關注。

1血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與CHD的關系

研究表明，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與CHD危險存在密切關系，并且是對數線性關系[1]。基礎研究發現： LDL-C顆粒小，可透過內膜，進入動脈內皮下層。潴留在此的LDL-C被氧化修飾后可被巨噬細胞攝入，繼而變成泡沫細胞。后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇，構成粥樣斑塊核心（脂質池）的主要成分。由此可見， LDL-C升高是動脈粥樣硬化（AS）發生、發展的必備條件。我們既往\"降脂達標\"治療模式已沿用了15年，放棄以LDL-C目標值達標的模式會有一定的困難。但眾多的高質量研究證據明確證明ASCVD事件的降低是通過最大可耐受的他汀治療強度實現的[2]。

2他汀類藥物

2.1藥理作用

2.1.1降脂作用 他汀類藥物是羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，最早于20世紀70年代由Endo[3]等人首先發現。它們來源于桔青霉素的培養液中，分離出可抑制HMG-CoA還原酶的菌株。他汀類不僅具有最強效降低血漿膽固醇的作用，而且也能發揮全面調節血脂的療效。這類藥物不僅能大幅度地降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），而且能有效地降低輕至中度的高甘油三酯血癥，而且還能使高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高。總而言之，他汀類是一類較全面的調脂藥物。

人體的膽固醇來源有兩條途徑：①由食物中攝取；②體內合成。機體內膽固醇的合成受許多因素的影響，主要因素有飲食成分、消化道吸收情況、膽汁酸中膽固醇的排泄、體內膽固醇的轉化及各種膽固醇合成相關酶的活性等。影響細胞內膽固醇合成的關鍵酶是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶。

他汀類的化學基團與 HMG-CoA極為相似，對膽固醇合成過程中的早期限速酶即HMG-CoA還原酶有特異的競爭性抑制作用，因此可以抑制細胞內膽固醇的合成。而膽固醇在肝臟中的合成一旦受到抑制，就會造成細胞內游離膽固醇含量減少，通過細胞內膽固醇調節元件的作用，刺激肝細胞表面 LDL受體的數目增加。細胞（主要是肝細胞）表面 LDL受體代償性上調，會加速攝取血漿中的 LDL，最終導致 LDL和其他富含載脂蛋白（apo）B的脂蛋白顆粒包括中間密度脂蛋白和較低密度脂蛋白（VLDL）的攝入和分解加速。同時，有研究觀察到他汀類還抑制肝臟內富含 apoB脂蛋白的合成。

2.1.2降脂外作用（非調脂作用）[4-10]

2.1.2.1改善內皮細胞功能 有報道在家族性高膽固醇血癥患者中，長期辛伐他汀治療可以明顯改善內皮功能。Tsunekawa[11]等給老年糖尿病患者短時間內服用西立伐他汀，在血脂水平未改變的情況下，已有改善損害的內皮細胞功能作用。Vasa[12]等用他汀類藥物治療穩定型冠心病患者時，發現他汀類藥物可以增加循環血中的內皮前體細胞的數量并增加其功能，并認為內皮前體細胞參與缺血損傷后的再修復作用是他汀類藥物治療冠心病的作用機制之一。綜上所述，他汀類藥物可能通過不同作用機制而直接影響內皮細胞的合成與分泌，從而改善血管內皮細胞功能。

2.1.2.2抑制炎癥反應 他汀類藥物抑制巨噬細胞趨化因子（MCP-1）表達和分泌，阻止單核細胞及其它炎性細胞浸潤，顯著減少動脈硬化內膜、中層的巨噬細胞和新生血管數量。

2.1.2.3對血管平滑肌的作用 他汀類對細胞增殖的影響，可從細胞及分子水平上加以闡明。由于在抑制膽固醇合成的同時，也使甲羥戊酸途徑的其他產物如非甾醇的異戊二烯類（長萜醇、輔酶Q、異戊烯基tRNA）等生成受阻。這些異戊二烯類物質，可使細胞內的某些蛋白質異戊二烯化而活化其功能，致使細胞增殖信號表達增加。他汀類通過減少某些蛋白質的異戊二烯化而抑制細胞的增殖。

2.1.2.4抑制血小板聚集和血栓形成 他汀類藥物抑制巨噬細胞表達組織因子（tissue factor，TF），降低血漿纖維蛋白原、血栓烷A和血栓烷B，抑制血小板聚集。此外，它還可直接抑制血栓形成。

2.1.2.5對斑塊穩定性的影響 可增加粥樣斑塊的穩定性。粥樣斑塊是由增生的平滑肌細胞、巨噬細胞、纖維組織和脂類等組成，其核心是一些壞死物質和沉積的膽固醇及膽固醇酯，外周包繞著纖維組織帽。許多研究表明，他汀類可降低斑塊中脂質含量，減弱纖維組織帽所受到的血流剪切力，減少泡沫細胞釋放蛋白水解酶而分解細胞外基質，從而穩定斑塊，甚至可以使斑塊回縮變小。

2.1.2.6其他 改善血液流變性、預防骨折、抗腫瘤作用和預防癡呆等。

2.2他汀類藥物的種類 迄今為止，我國已廣泛應用的HMG-CoA還原酶抑制劑主要包括：洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Provastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）、阿托伐他汀（Atrovastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）。匹妥伐他汀（pitavastatin）是我國并不常用的品種。

另外值得一提的是我國國產的他汀類藥物\"血脂康\"，它是以特種大米、特制紅曲霉菌種為原料，運用現代生物科技發酵而成，不添加任何人工合成的成分。血脂康富含洛伐他汀等多種 HMG-CoA抑制劑、多種不飽和脂肪酸、麥角甾醇、18種人體必需的氨基酸和鋅、錳等多種微量元素。目前已廣泛應用于臨床。

2.3不良反應

2.3.1一般不良反應 他汀類藥物耐受性好，一般不良反應有口干、腹痛、便秘、流感癥狀、消化不良、轉氨酶升高等，發生率≥1%。偶見過敏反應、視力模糊，停藥后均可消失。

2.3.2肌肉毒性 一般來說，肌病的發生率約為0.1%～0.2%，且與劑量相關。若出現肌病后繼續用藥，則可進展為急性腎衰和橫紋肌溶解。臨床表現為：肌痛、肌觸痛、肌無力、肌病、跛行，嚴重者引起橫紋肌溶解癥。除肌肉癥狀外，還表現為：血清肌磷酸激酶（CK）升高達正常高限10倍以上；血清 ALT升高到正常高限3倍以上；肌肉活檢為非特異性炎癥改變；肌電圖顯示肌病表現等。肌肉毒性是他汀類藥物的嚴重不良反應。

2.3.3肝毒性 所有他汀類藥物都可產生肝毒性，其發生率為1%，且呈現劑量依賴性。阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀都有引起ALT升高的報道。

2.3.4其他不良反應 有報道他汀類藥物可引起陽痿。

3近期5項關于他汀的大規模的、隨機化、設對照的臨床試驗（RCTS）[13-16]

《美國膽固醇宣教規劃 （NCEP）》的\"成人高膽固醇血癥查出、評估和治療專家委員會\"的第三個報告 （Adult Treatment Panel Ⅲ 簡稱 ATP Ⅲ）的執行總結發表于2001年 5月，報告全文發表于2002年12月。ATP Ⅲ根據科學證據，提出了高膽固醇血癥及有關諸種異常的處理建議。建議的提出，主要根據是大規模的、隨機化、設對照的臨床試驗 （RCTS）的結果。近10年來，一項接一項大型的 RCTS 的結果，為這些建議提供了大量資料；其它的論據，如多項前瞻性流行病研究以及規模較小的一些臨床試驗亦為這些建議的精心擬制提供了依據。歷次的 ATP報告均確認降膽固醇治療的主要箭靶是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。許多前瞻性研究均已表明，高 LDL-C血漿濃度是冠心病（CHD）的一個主要危險因子。還有大量的 RCTS證明，降低了 LDL-C水平，主要冠脈事件的危險性就降低。ATPⅡ中，降 LDL-C裨益的證據主要是一些 RCTS的薈萃分析，而這些 RCTS觀察的是他汀以外藥物的降脂治療的效果。ATP Ⅲ溫習了5項大規模他汀的 RCTS 的新資料，還分析了幾項規模較小的他汀和其它藥物的 RCTS。ATP Ⅲ根據日益增多的流行病學研究和 RCTS科學證據，提出了一個降 LDL-C治療的規則系統。5項大規模他汀的 RCTS如下：

3.1心臟保護研究 （Heart Protection Study） 這項臨床試驗共觀察英國（年齡40～80歲）的 20536名發生 CHD事件的高危成人。選入標準為冠心病、其他閉塞性動脈病或糖尿病。患者隨機分為40mg/d 舒降之組和安慰劑組。第一終點為總死亡率（總分析）和致使及不致使的血管事件 （亞組分析），同時探明癌和其他主要病發生率。結果表明：隨機分入舒降之組的患者，各種原因的死亡率顯著降低13%（P﹤0.01），重大血管事件減少 24%，冠心病死亡率降低 18%，非致使性心肌梗死加冠心病死亡減少 27%，非致使性或致使性腦卒中減少25% ，心血管血運重建減少21% 。各亞組事件率降低相近似，包括無冠心病診斷而患及血管病或外周動脈病、糖尿病者。患者無論男、女，無論選入時年齡是否超過70歲，服舒降之事件率的降低均相近似。并且未見報告舒降之治療有明顯不良副作用。肌病、癌發病率或因其他非血管病住院均無明顯增多。HPS的研究者們對糖尿患者的結果進行了更細致的檢查。HPS研究者的結論為：總的看，糖尿患者用他汀類降膽固醇有效，包括無 CHD表現及LDL-C水平相對地低的患者。

3.2老人服普伐他汀的前瞻研究（Prospective Study of Pravastatin in the elderly at risk， PROSPER） 這項研究觀察普拉固治療對患 CVD和腦卒中或發生兩者高危的較老年男、女的效果。觀察對象（5804例，男性2804例，女性3000例），年齡70～82歲，有血管病史或 CVD危險因子。隨機分入普拉固 40mg/d或安慰劑組。第一終點為冠心病死亡、非致使性心肌梗死、致使或不致使性腦子卒中的復合終點。作者們稱，PROSPER的結果說明他汀治療可以應用于年齡較老者。

3.3抗高血壓及降脂治療預防防心肌梗死試驗--- 降脂部分（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid Lowering Trial，ALLHAT-LLT） ALLHAT的主要目的是評估現有的高血壓治療。其中的降脂部分，是該項臨床試驗的一個分題，目的在評估普拉固（與通常的治療比較），能否降低中低高膽固醇血癥、高血壓，還另有至少一種心血管危險因子、年齡較老患者的總死亡率。ALLHAT-LLT的這兩組的總死亡率相近似，6年死亡率普拉固組 14.9%，通常治療組 15.3% ，兩組CHD事件無大差異。

3.4心臟預后試驗--- 降脂組（Anglo-Scandinavain Cardiac Outcomes Trial-L-ipid Lowering Arm，ASCOT-LLA） ASCOT-LLA試 驗 與 上 述 ALLHAT-LLT降脂部分的結果不同，它的高血壓患者的結果明顯不同。它選入19342例高血壓患者，年齡 40～79歲，至少還有 3種其他的危險因子。患者隨機分入2種抗高血壓方案中之一。其中10305人又隨機分入阿托伐他汀（Atorvastatin）10mg或安慰劑組。實驗提示，有多種危險因子的患者，用阿托伐他汀治療降LDL，進行一級預防，降低CVD危險具有相當潛力。

3.5普伐他汀 、阿托伐他汀評估和心肌梗死 的 感 染 一 溶 栓 22（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction22，PROVE-IT） 此研究旨在探明高危患者用他汀積極降 LDL-C能否減少重大冠心事件，包括死亡率，優于\"標準\"的他汀降 LDL-C治療。比較不同劑量的二種他汀：80 mg 阿托伐他汀和 40mg普拉固。結論：在此實驗中，阿托伐他汀僅有優于普拉固的中等趨勢，未達到統計學的顯著性。

4項新臨床試驗表明，有效地降低 LDL-C，在相當程度上降低 CHD 危險，一項則反映治療組和對照紐之間的 LDL-C水平差別不夠大，危險的降低不明顯。

詳細分析五項大的臨床研究和其它資料，得到的啟示是：治療高脂血癥靶目標 ①明確降脂治療主要靶目標是降低 LDL-C。這是基于大量的基礎研究、動物實驗、流行病學調查、臨床試驗資料基礎上的，無論高危患者 LDL-C水平如何，只要有效降低 LDL-C，就可以進一步降低心血管病危險性。②第二個（次要）治療靶目標是非 HDL-C。對于甘油三酯高， HDL-C低患者，可用貝特類、煙酸治療，或與他汀類聯合用，可降低 TG、升高 HDL-C、降低 CHD危險性。

4 AHA/ACC中關于降血脂的標準

2013年11月美國心臟病學學會（American College of Cardiology，ACC）科學年會上頒布的2013版美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/ACC降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）風險膽固醇治療指南頒布。

該指南不再推薦低密度脂蛋白膽固醇的治療目標，而是由臨床醫生確定患者屬于四種相互排斥的高危人群的哪一種，并按照以下方案啟動他汀類藥物治療，見表1。①具有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者應該接受高強度的（年齡< 75歲）或中等強度（年齡≥75歲）的他汀類藥物治療。②低密度脂蛋白膽固醇水平≥190 mg/dL的患者應接受高強度的他汀類藥物治療。③低密度脂蛋白膽固醇水平70～189 mg/dL、沒有臨床ASCVD的40～75歲糖尿病患者應至少接受中等強度的他汀類藥④沒有臨床ASCVD或糖尿病，但低密度脂蛋白膽固醇水平為70-189mg/dL，估計10年ASCVD的風險≥ 7.5%的患者應接受中等或高強度的他汀類藥物治療。

該指南有3個顯著的變化：①在ASCVD二級預防中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）與非高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）目標值的證據；②在ASCV D一級預防中LDL-C與非HDL-C目標值的證據；③在ASCVD一級/二級預防的血脂管理中，哪些因素影響調脂藥物的降脂水平、有效性及安全性。該指南\"顛覆\"了以往的治療觀點，對以上問題的詮釋令人耳目一新，但又引人深思[17]。

另外，我國生產的他汀類藥物\"血脂康\"常用劑量是600 mg/次，2次/d。有研究提示每晚服900 mg血脂康可獲得較好的療效；還有研究比較了血脂康1200 mg/d與1800 mg/d的調脂療效，結果顯示血脂康1800 mg/d可進一步提高調脂的總有效率。

5國外研究進展

國外的一些研究肯定了他汀類藥物的降脂及降脂外作用，日本學者Takahide Kohro[18]關于冠心病的研究表明：他汀類和纖維酸類被認為具有最有效的治療效果，而鈣通道阻滯劑被認為有副作用； Hiroaki Takashima[19]等通過3-D血管超聲技術試驗來評價普伐他汀通過降脂來縮小冠狀動脈粥樣硬化的效果，發現普伐他汀通過降脂可以顯著縮小冠狀動脈粥樣硬化和降低 LDL-C水平。

但是在治療合理用藥方面卻有許多不同的觀點。例如學者 Yi-Heng LI[20]等人的研究認為：急性冠脈綜合癥患者入院后48h內給予他汀類藥物干預和入院后48h后（出院前）給予干預，在4個月以及1年后的作用無顯著差別。應用他汀類藥物干預的重點應在于力爭這類患者在住院期間就能應用他汀類藥物將其血脂控制到目標水平，而不在于入院后開始使用他汀類時間的早晚。

K.M.Fox，S.K.Gandhi[21]等學者關于年齡大于65歲和小于65歲患者應用不同種類他汀類藥物的療效調查提出：瑞舒伐他汀對極高危及高危患者的療效優于其他他汀類藥物，且臨床需根據患者的具體化情況選擇用藥。還有很多相關性的研究不能盡述。

綜上所述，他汀類藥物在降血脂的同時能有效地降低冠脈事件的發生率及死亡率，臨床上應根據AHA/ACC中提出的標準給予患者規范、合理的藥物干預，為心腦血管疾病患者帶來新的希望。該指南推薦適用于評估LDL-C水平為70～189 mg/dl患者的ASCVD風險，用于指導是否啟動他汀治療；以及評估糖尿病患者的風險，用于指導他汀治療強度。對于我國患者，這一模型是否能夠應用于臨床仍需要進一步的探索。

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編輯/申磊