阻斷腎交感神經活性治療慢性腎臟疾病新進展

證據表明，腎交感神經在高血壓及慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）中異常活躍，高血壓和慢性腎功能不全的血漿腎上腺素及去甲腎上腺素均明顯增加。對CKD患者過度興奮的交感活性加以阻斷，勢必起到很好的臨床療效。本文就阻斷腎交感神經活性治療CKD的新進展做一綜述。

1 腎臟的交感神經支配

腎臟與交感神經系統密切聯系，腎臟交感神經由傳入神經及傳出神經組成，傳入神經在T6-L4水平進入交感神經節胞體，上傳至交感神經中樞；中樞發出傳出神經分布到腎動脈表層及腎小球及腎小管等腎臟組織中.腎臟的壓力感受器及化學感受器存在豐富的神經支配，并且與調節血壓的中樞神經存在直接或間接的關系，用腺苷、尿素或電脈沖刺激腎臟受體可引起交感神經活躍及血壓升高。腎傳入沖動增加直接影響交感神經對腎臟的傳出沖動，同時通過調整中樞后丘腦的活動調節心臟和外周血管。腎交感神經主要通過以下病理生理作用調節腎臟功能：①分泌去甲腎上腺素；②腎素-血管緊張素一醛固酮系統（RAAS）的激活；③腎小管鈉的重吸收。

2 CKD交感神經過度興奮

早期人們已經發現，慢性腎衰患者的交感神經過度活躍，血漿兒茶酚胺的濃度增高，機體對去甲腎上腺素的敏感度增加。直到1992年，Converse首次報道了在終末期腎病及血液透析的患者肌肉交感活性（MSNA）增加。終末期腎病的患者切除雙側腎臟后，其MSNA與健康對照組是相同的， 說明患腎是產生交感神經興奮性升高的必需信號。腎移植患者如果保留原腎臟，即使腎功能可以達到正常，MSNA仍與尿毒癥患者一樣明顯增高，但切除原腎臟后，MSNA明顯降低甚至恢復正常。大量的動物實驗證明了腎衰竭動物交感神經異常活躍，切除交感神經可減輕腎功能損傷，降低血壓[1]。

3 交感神經興奮對腎臟作用機制

3.1RASS 腎交感神經通過刺激腎小球旁器，調節腎血流釋放激活RASS。血管緊張素可以直接作用于腎臟，也可間接通過炎癥途徑和氧化應激途徑影響腎臟。AngⅡ可調節腎臟細胞生長發育，并可導致腎小球硬化。研究發現，用AngⅡ培養腎臟內皮細胞，腎臟內皮細胞逐漸凋亡，并且隨著時間的延長和AngⅡ的劑量的增加凋亡的速度及數量增加；同時這一凋亡效應可被AngⅡ1或AngⅡ2受體拮抗劑減弱，如果使用兩種拮抗劑聯合治療，則可完全阻斷AngⅡ對腎臟內皮細胞的凋亡作用；同時，AngⅡ還可刺激致纖維化因子TGF-β1的增殖，TGF-β1的增殖隨時間及AngⅡ的劑量呈依賴性[2]。Zhen也發現，血管緊張素Ⅱ灌注可引起小鼠血壓升高，腎臟膠原纖維-I，膠原纖維IV， 平滑肌肌動蛋白，纖連蛋白的表達量明顯上升。血管緊張素Ⅱ不僅可以直接對腎臟造成損傷，還可以間接通過炎癥途徑。Zhen研究同時表明，血管緊張素Ⅱ可引起腎小管間質CD3+T細胞及F4/80+單核巨噬細胞增殖；TNF-a， IL-1， and MCP-1等促炎癥因子明顯上升[3]。血管緊張素可以引起一氧化氮合酶與內源性抗氧化機制失衡，導致氧化應激狀態，誘導并且加速血管功能及結構損傷[4]。

3.2兒茶酚胺 腎上腺素能受體在腎臟不同區域分布各異，腎血管以α1受體為主，近端腎小管存在α1、α2受體（比例3：1），腎小球出入球則大量β1腎上腺素能受體。Aaron研究發現，用去甲腎上腺素灌注小鼠，可引起小鼠腎灌注壓升高，小葉間動脈、表面皮質腎小球及髓質旁腎小球硬化，外髓管狀壞死、間質纖維化[5]。腎盂內壓力高時可增加腎臟傳入神經沖動，去甲腎上腺素可阻滯腎臟傳入神經對W-conotoxin敏感的Ca離子通道[6]。多巴胺D2受體基因的多態性與原發性高血壓密切相關，高血壓患者多巴胺D2受體下調，缺乏多巴胺D2受體的大鼠可引起血壓升高和腎臟損傷，同時腎組織炎癥因子TNFa 和MCP-1的表達上調；而多巴胺D2受體拮抗劑能夠消除AngⅡ引起的TNFa 和MCP-1炎癥因子表達的增加[7]。

3.3一氧化氮 大量研究表明，腎功能不全及高血壓的患者NO含量下降；氧化應激可引起NO缺乏，超氧自由基與一氧化氮合酶偶聯，使NO失活，導致一氧化氮合酶產生超氧自由基而不是NO。抑制NOS可以引起血壓升高，腎臟缺血，腎小球硬化，腎小管間質損傷，蛋白尿。NO合成減少的主要原因為：①NO前體L氨基酸缺乏；②腎臟一氧化氮合酶下降；③NOS的抑制物非對稱二甲基精氨酸（AMDA），與NOS相關的心血管危險因素高膽固醇血癥等因素相關。研究證明，人們在中樞系統調節血壓的區域發現了一氧化氮合酶（NOS）。神經元型一氧化氮合酶在中樞信號傳導途徑中起著重要的作用，能夠抑制中樞交感信號傳出。Sasser研究證實，血管緊張素Ⅱ高血壓模型小鼠的NOS內源性競爭性抑制劑非對稱性二甲基精氨酸（AMDA）增高，NO缺乏，造模6周時腎臟出現一定程度的損傷[8]。

3.4腎胺酶釋放減少 腎胺酶是新型的可溶性單胺氧化酶，腎胺酶與交感神經活躍存在關聯，是交感活性增強的關鍵因素之一，它還可以增加腎臟疾病患者的去甲腎上腺素的水平。腎胺酶主要表達在腎小球及近端小管，在心肌細胞和骨骼肌上也表達。健康人群腎胺酶由腎細胞分泌，血漿及尿液中可檢測到，但是尿毒癥患者的血液中不易檢測到腎胺酶，更進一步說明了腎胺酶的釋放與腎功能的完整性密切相關。腎胺酶代謝分解兒茶酚胺類物質，比如多巴胺和去甲腎上腺素，這種分解作用可被腎胺酶抗體抑制。在基礎條件下，腎胺酶缺乏有意義的胺氧化酶活動，生理性的刺激比如注射腎上腺素在升高血壓的同時腎胺酶在原來的基礎上上升10倍。在達爾的鹽敏感性高血壓模型中，高血壓中重度升高，交感神經活性及兒茶酚胺分泌增加；當喂養8%NaCl 3w時，大鼠開始出現腎胺酶的缺乏，血漿及腎臟的腎胺酶不能被檢測出來。雖然腎小球濾過率無明顯變化，但是出現了系膜擴張、細胞增殖、腎小球局灶節段硬化等腎臟損傷[9]。

3.5化學反射激活 最近研究發現，腎臟損傷時，交感活性活躍，動脈化學感受器激活；當吸入100%純氧使動脈壓力反射失活，慢性腎臟疾病患者的肌肉交感活性下降，而健康對照組吸入100%純氧動脈壓力反射無明顯變化[10]。Barrett將高血壓小鼠的竇弓神經切除，手術組與假手術組相比，手術組腎交感神經活性明顯增加，說明一個完整的壓力反射感受通路是腎交感神經活性的重要途徑之一[11]。

4 治療方法

4.1去交感神經術 Augustyniak 將5/6腎切除大鼠的交感神經切除，交感神經切除組大鼠的蛋白尿及血壓明顯下降，但蛋白尿減少的程度與血壓并不平行[12]。閔睿等將5/6 腎切除大鼠慢性腎衰竭動物模型的交感神經切除或阻斷，發現交感神經切除和阻斷組的尿蛋白定量減少，病理改變減輕，Col-Ⅲ、Col-Ⅳ、AT1-R 及其mRNA 的表達得到改善，交感能受體阻斷劑和去腎神經均能夠顯著改善和減輕5/6 腎切除大鼠的腎小球纖維化、硬化，起到良好的腎臟保護作用[13]。交感神經切除可減少心腎功能衰竭大鼠的蛋白尿，減輕足細胞的損傷[14]。

4.2藥物治療 交感神經活躍在腎臟疾病病程的發展中起著重要的作用，抑制腎上腺素能可延緩腎臟損傷進展。大量研究證明，β受體阻滯劑能延緩5/6腎切除腎臟的腎硬化，延緩腎損傷的進展。Brooks發現，卡維地洛與ACE抑制劑卡托普利對比，有類似的腎臟保護作用[15]。交感神經阻滯劑比如咪唑啉受體激動劑作用于腦組織及腎臟的 I1受體，可減輕腎衰竭大鼠的腎小球硬化及蛋白尿，對腎臟的保護作用獨立于血壓的變化[16]。Strojek發現， 1型糖尿病血壓正常合并微量蛋白量的患者用莫索尼定治療3w后，白蛋白排泄率明顯下降[17]。

4.3經皮腎交感神經射頻消融術 腎交感神經纖維進出腎臟絕大部分經腎主動脈干外膜。經皮腎交感神經射頻消融術（renal sympathetic denervation，RSD）透過腎動脈的內、中膜選擇性毀壞外膜腎交感神經纖維，從而達到降低腎交感神經活性的目的。2009年，Krum首次報道了RSD，對頑固性高血壓安全有效[18]。RSD可有效降低血壓，血壓降低可減輕對腎臟的損害；有效較少去甲腎上腺素的溢出，降低RAAS活性[19-21]。對15例CKD3-4期（平均腎小球濾過率31ml/min per 1.73m2））合并頑固性高血壓的患者實施RSD術，1年內患者的血壓明顯下降，且24h蛋白尿進行性降低，RSD術可能成為CKD患者治療的一種新方法[22]。

5 結論

交感神經切除或阻斷通過多種途徑可有效延緩腎臟硬化，減輕蛋白尿，保護腎功能。RSD術是目前阻斷腎交感神經最安全、創傷最少的新途徑，初步的研究已證實能有效降低血壓，可望為CKD的治療提供一種新方法。

參考文獻：

[1]Veelken R， et al. Autonomic renal denervation ameliorates experimental glomerulonephritis[J]. J Am Soc Nephrol， 2008， 19（7）：1371-1378.

[2]Ding G， et al. Angiotensin II induces apoptosis in rat glomerular epithelial cells[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2002，283（1）：173-180.

[3]Liu Z， XR Huang ， HY Lan. Smad3 mediates ANG II-induced hypertensive kidney disease in mice[J]. Am J Physiol Renal Physiol， 2012，302（8）：986-997.

[4]Virdis A， E Duranti， S Taddei. Oxidative Stress and Vascular Damage in Hypertension： Role of Angiotensin II. Int J Hypertens， 2011， 2011：916310

[5]Polichnowski AJ， Cowley， AJ. Pressure-induced renal injury in angiotensinⅡ versus norepinephrine-induced hypertensive rats[J]. Hypertension，2009， 54（6）：1269-1277.

[6]Ditting T， et al. Norepinephrine reduces omega-conotoxin -sensitive Ca2+ currents in renal afferent neurons in rats[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2012， 302（3）：350-357.

[7]Zhang Y， et al. Deficient dopamine D2 receptor function causes renal inflammation independently of high blood pressure[Abs]. PLoS One，2012， 7（6）：38745.

[8]Sasser J.M， et al. Asymmetric dimethylarginine in angiotensin Ⅱ-induced hypertension[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298（3）：740-746.

[9]Ghosh SS， Gehr TWB， Sica DA， et al. Effect of renalase inhibition on blood pressure[Abs] . J Am Soc Nephrol， 2006， 17：208.

[10]Hering D， Zdrojewski Z， Krol E， et al. Tonic chemoreflex activation contributes to the elevated muscle sympathetic nerve activity in patients with chronic renal failure[J]. J Hypertens 2007， 25：157-161.

[11]Barrett CJ， et al. Baroreceptor denervation prevents sympatho inhibition during angiotensinⅡ-induced hypertension[J]. Hypertension，，2005， 46（1）：168-172.

[12]Augustyniak RA， et al. Sympathetic nerves and the progression of chronic kidney disease during 5/6 nephrectomy：studies in sympathectomized rats[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol， 2010， 37（1）：12-18.

[13]閔睿，等.交感能受體阻斷劑和去腎神經對5/6腎切除大鼠的腎臟保護作用[J]. 中國醫科大學學報， 2011，40（5）：400-404.

[14]Rafiq K， et al. Renal sympathetic denervation suppresses de novo podocyte injury and albuminuria in rats with aortic regurgitation[J]. Circulation，2012，125（11）：1402-1413.

[15]Brooks DP， Short BG， Cyronak MJ， et al. Comparison between carvedilol and captopril in rats with partial ablation-induced chronic renal failure[J]. Br J Pharmacol， 1993， 109：581-586.

[16]Amann K， Rump LC， Simonaviciene A， et al. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomized rats[J].J Am Soc Nephrol，2000，11：1469-1478.

[17]Strojek K， Grzeszczak W， Gorska J， et al. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent： Novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy？[J] J Am Soc Nephrol ， 2001，12：602-605.

[18]Krum H， Schlaich M， Whitbourn R， et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet， 2009，373（9671）：1275-1281.

[19]Thomas G， Shishehbor MH， Bravo EL， et al. Renal denervation to treat resistant hypertension：Guarded optimism[J]. Cleve Clin J Med，2012，79：501-510.

[20]Krum H， Sobotka PA， Mahfoud F， et al. Device-based antihypertensive therapy：therapeutic modulation of the autonomic nervous system[J]. Circulation，2011，123：209-215.

[21]趙斌，盧成志，張欣，等.去腎臟交感神經術對犬高血壓的影響機制及有效性、安全性探討[J].實用醫學雜志， 2012， 28（11）：1768-1770.

[22]Hering， D. Renal denervation in moderate to severe CKD[J]. J Am Soc Nephrol， 2012；23（7）：1250-1257.編輯/王敏