替加環素治療泛耐藥菌的2例分析

摘要：探討替加環素對泛耐藥菌感染的療效及安全性。對2例使用替加環素的病例進行療效分析。替加環素是治療泛耐藥菌感染的一種選擇。

關鍵詞：替加環素；耐藥菌

多重耐藥菌（MDR）是指細菌同時對三種以上結構不同、作用機制不同的抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類和β內酰胺酶抑制劑等；泛耐藥菌（PDR）指細菌不僅對頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內酰胺酶抑制劑復方制劑耐藥，同時也對氟喹諾酮類和氨基糖苷類等抗菌藥物產生耐藥。目前常見的MDR或PDR菌有鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、產碳青霉烯類水解酶肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌。MDR和PDR對大部分抗生素治療均無明顯效果。患者可表現為長期發熱，原有感染癥狀加重或新出現感染癥狀。替加環素是新一代廣譜活性的靜脈注射用甘氨酰環類抗生素，數項臨床藥物研究證實該藥對多數產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）和AmpC酶的耐藥革蘭陰性（G-）菌（包括多重耐藥的不動桿菌），及對耐藥革蘭陽性（G+）菌，如MRSA、PRSP、VRE均具有良好的抗菌活性[1，2]。現就兩例感染泛耐藥及多重耐藥菌的病例使用替加環素的療效展開討論。

1臨床資料

病例一、患者女性，64歲，因\"摔傷致頭昏頭痛2d余\"入住我院神經外科。治療過程中因出現兩肺廣泛炎癥，呼吸急促，氧飽和度下降，予緊急氣管插管后轉入我科監護治療。入科時吸氧濃度80%，氧飽和度97%，心率100次/min，血壓138/65mmHg，體溫38.5℃。神志尚清，精神軟，痛苦貌，雙肺可聞及廣泛干濕啰音，四肢活動可，肌力5級，雙側病理征陰性。痰培養結果為嗜麥芽窄食單胞菌和粘質沙雷菌。先后予哌拉西林他唑巴坦（特治星）、頭孢哌酮舒巴坦鈉（舒普深）及復方磺胺甲惡唑片抗感染治療，效果不理想。反復發熱，體溫最高可達39.1℃。入科第23d時予替加環素抗感染，用法：首劑100mg qd 靜脈滴注后，50mg bid 靜脈使用。使用替加環素第5d時，患者一般情況好轉，體溫開始下降，呼吸機參數下調。兩肺聽診干濕啰音減輕。第39d時體溫降至36.7℃（體溫趨勢見圖1a），CRP總體呈下降趨勢（見圖1b），兩肺聽診呼吸音粗，未聞及干濕啰音，氣管切開處已閉管，患者病情好轉從我科出院。（替加環素使用前后胸部CT對比見圖2）

病例二、患者男性，80歲，因\"陣發性腹痛1d\"收住我院肛腸外科。診斷為腸梗阻，行\"腸粘連松解+部分小腸切除\"術。術后因胸悶氣促、氧合持續下降轉入我科監護治療。入科診斷為肺部感染，雙側胸腔積液。痰培養結果為泛耐藥的鮑曼不動桿菌。先后予頭孢哌酮舒巴坦鈉（舒普深）、哌拉西林他唑巴坦（特治星）等抗生素，患者體溫仍有波動，最高可達38.7℃。入科第21d時，患者改用替加環素抗感染治療。用法：首劑100mg qd 靜脈滴注后，50mg bid 靜脈使用。在我科治療第27d時，患者體溫降至36.8℃（見圖1a），病程中CRP總體呈下降趨勢（見圖1b），肺部感染明顯好轉，胸腔積液減少，3L/min吸氧條件下氧合維持在90%以上，轉回肛腸外科繼續治療。

2討論

嗜麥芽窄食單胞菌是條件致病菌，具有復雜的耐藥機制，外膜通透性低，對多種抗生素不易滲透，可產生多種β-內酰胺酶，如青霉素酶，頭孢菌素L2酶以及金屬鋅酶，因此對β-內酰胺類，氨基糖苷類，喹諾酮類抗生素耐藥，同時對碳青酶烯類抗生素也耐藥。粘質沙雷菌廣泛分布于自然界，是水和土壤中的常居菌群，亦是臨床上常見的條件致病菌，易引起院內流行性感染。鮑曼不動桿菌同樣是臨床常見的條件致病菌，特別在重癥監護病房，有30%以上的鮑曼不動桿菌對3類以上的抗生素耐藥[1]，而泛耐藥不動桿菌除了對多粘菌素敏感以外，對幾乎所有的抗生素均耐藥，其檢出率也不斷增長[2]。替加環素是一類新型甘氨酰環素類抗生素，是米諾環素的衍生物。2005年FDA批準替加環素用于治療成人復雜性腹腔內感染和復雜性皮膚及軟組織感染，替加環素對幾乎所有的革蘭陽性和革蘭陰性菌都有很好的抗菌活性[2]，對臨床難治性細菌均具有高效的敏感性[3-5]。該藥可以克服限制很多抗菌藥物使用的2種主要耐藥機制：外排泵和核糖體保護[6]。研究表明，替加環素作用機制是以陽離子-四環素類復合物形式通過主動轉運機制穿過細菌外膜并聚積在包膜間質，結合復合物解離，具有弱親和脂性、電中性的四環素分子通過彌散方式透過細胞膜進入細胞。一旦進入細胞質，四環素很可能與陽離子形成螯合物，并與核糖體30S亞基結合，阻斷氨酰基-轉移RNA（t-RNA）進入A位點，從而阻斷肽鏈的延長繼而抑制細菌蛋白質的合成[7，8]。四環素類和甘氨酰環素類共享一個核糖體結合位點，該位點位于16S rRNA的30S亞基上。替加環素與核糖體結合緊密度為四環素和米諾環素的5倍[9]。替加環素也可通過另外的結合位點，使其對核糖體保護介導的耐藥菌仍保持活性[10]。

替加環素在治療過程中最常見的不良反應為消化道反應，如反胃，嘔吐，腹瀉。與亞胺培南/西司他丁相似，但大約96%的癥狀并不嚴重（見表1）[13]。在該2例患者的使用中，未發現患者對替加環素有嚴重的不良反應及過敏反應。其替加環素不抑制或誘導肝細胞色素P450酶系統，也不改變依靠此酶系統代謝藥物的代謝情況；同樣作用與P450的藥物也不改變替加環素的清除率。替加環素能夠克服或限制細菌的外排泵和核糖體保護2種耐藥機制產生的作用，其廣泛的組織分布和較長的清除半衰期的藥動力學性質令人樂觀， 可以作為多耐藥菌一線藥物治療失敗后的選擇，而且還是對青霉素過敏或不能耐受其他藥物治療患者的新的治療選擇[11]。

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編輯/申磊