髓樣細(xì)胞表達(dá)激發(fā)受體—1與重癥急性胰腺炎關(guān)系的研究進(jìn)展

重癥急性胰腺炎為臨床危急重癥，發(fā)病率逐年增加，病情進(jìn)展迅速，死亡率高達(dá)20%～30%，診治關(guān)鍵在于早期預(yù)測(cè)病情發(fā)展規(guī)律及嚴(yán)重度，早期采取系統(tǒng)干預(yù)措施，阻斷病情發(fā)展，因此早期病情預(yù)測(cè)、早期干預(yù)阻斷重癥化一直是重癥急性胰腺炎研究的熱點(diǎn)。髓樣細(xì)胞表達(dá)激發(fā)受體-1（TREM-1）是最近新發(fā)現(xiàn)的一種在觸發(fā)炎性反應(yīng)和放大的過程中能夠起到相應(yīng)作用的蛋白，主要利用特殊性的細(xì)胞信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)，以刺激產(chǎn)生炎介質(zhì)，且能有效抑制抗炎介質(zhì)的表達(dá)，放大、激活炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，它在與炎癥有關(guān)聯(lián)的疾病的發(fā)病階段起到了至關(guān)重要的作用，特別是與重癥急性胰腺炎發(fā)病緊密聯(lián)系。本文主要總結(jié)髓樣細(xì)胞表達(dá)激發(fā)受體-1與重癥急性胰腺炎發(fā)病過程的關(guān)系。

1 TREM-1的生物學(xué)特性

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（triggering receptor expressed on myeloid cells， TREM）是Bouchon[1]等于2000年首次發(fā)現(xiàn)表達(dá)于人類髓系細(xì)胞的一種活性受體，其基因定位于染色體6p21.2，與主要組織相容性復(fù)合體II區(qū)域相鄰，是一種跨膜糖蛋白。TREM基因簇顯示出單一的胞外Ig樣區(qū)域，屬于免疫球蛋白超家族成員，迄今為止按照其被發(fā)現(xiàn)順序依次命名為TREM 1-6，分為細(xì)胞表面的和可溶性的兩種形式。

TREM-1主要選擇性地表達(dá)于中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞亞群，屬于跨膜糖蛋白，具有胞外免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）、含陽(yáng)離子化賴氨酸殘基的跨膜區(qū)和較短的胞漿內(nèi)尾段。通常情況下，TREM-1依賴的信號(hào)需要通過細(xì)胞質(zhì)以及跨膜調(diào)節(jié)蛋白完成結(jié)合和傳遞。目前普遍認(rèn)為DAP12（DNAX-activation protein of 12000）在TREM-1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著重要的作用。DAP12又稱為殺傷細(xì)胞激活受體相關(guān)蛋白（KARAP）[2]，是一個(gè)表達(dá)于NK細(xì)胞、單核細(xì)胞以及粒細(xì)胞表面的帶有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的轉(zhuǎn)細(xì)胞膜受體分子[3]。TREM-1 IgV能特異性的與其配體結(jié)合，產(chǎn)生活化效應(yīng)；其跨膜區(qū)中的賴氨酸殘基可與接頭蛋白DAP12跨膜區(qū)內(nèi)的帶負(fù)電荷的天冬氨酸相偶聯(lián)，傳遞活化信號(hào)要通過DPA12胞漿區(qū)中的免疫受體酪氨酸活化基序[4]，激活磷脂酰肌醇3肌酶、磷脂酶C等等，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排和轉(zhuǎn)錄因子的激活[5]，轉(zhuǎn)錄編碼促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞表面分子的基因，引起細(xì)胞分泌促炎因子并表達(dá)細(xì)胞表面分子，激發(fā)及放大炎癥反應(yīng)。Bleharski等[6]證實(shí)：TREM-1不單單能誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌TNF-a、IL-1β、IL-8等一些促炎因子，還能使原始單核細(xì)胞分化為沒有成熟樹突狀細(xì)胞，后者誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖和分泌IFN-γ，與此同時(shí)，可以抑制抗炎介質(zhì)白細(xì)胞介素-10（IL-10）的分泌，而TNF-a、IL-8可以幫助脂多糖（LPS）上調(diào)TREM-1的表達(dá)，最終大化炎癥反應(yīng)過程。另外，TREM-1能引起中性粒細(xì)胞脫顆粒、呼吸爆發(fā)和吞噬反應(yīng)，延長(zhǎng)炎癥部位中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的生存，表明其在固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中均有一定的作用。

目前對(duì)TREM-1的天然配體還不清楚，但通過實(shí)驗(yàn)顯示其配體有可能存在于內(nèi)毒素血癥的中性粒細(xì)胞及血小板上。Haselmayer[7]發(fā)現(xiàn)sTREM -1能與血小板結(jié)合，但是這種結(jié)合作用可由TREM-1抑制劑LP17所阻斷，且有多聚甲醛固定的血小板能增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的激活。也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其配體也存在于壞死細(xì)胞裂解液和膿毒癥病人的血漿中[8]。此外，TREM-1可通過作用于CARD9/Bcl10復(fù)合物增加NF-kB的水平，而后者在炎癥因子如TNF-a、IL-2、IL-1β等的轉(zhuǎn)錄中其重要作用[9]。

當(dāng)機(jī)體被感染時(shí)，TREM-1與其配體結(jié)合后，就使單核細(xì)胞迅速分泌出MCP-1（單核細(xì)胞趨化因子-1）、TNF-a（炎性細(xì)胞因子）等，而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞就會(huì)迅速釋放出髓過氧化物酶和IL-8，這就使得中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的表面上有很多細(xì)胞的粘附分子例如CD49e、CD29等的表達(dá)提高，進(jìn)一步增加了中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞向有炎癥的位置轉(zhuǎn)移的速度[10]，而且還讓包括CD54、CD86、CD40等在內(nèi)的多種共刺激分子、單核細(xì)胞的表面上附著的CD32和CD83等的表達(dá)得到大大提升[11]，進(jìn)而能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)被放大增強(qiáng)，造成炎癥反應(yīng)過度。Bleharski等[12]的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，單核細(xì)胞上的TREM-1的活化能促使炎癥因子如巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1及IL-8的大量產(chǎn)生。TREM-1在于能激活TLR的細(xì)菌配體的結(jié)合作用中，也協(xié)同性地增加了炎癥因子TNF-a和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的產(chǎn)生，同時(shí)抑制炎癥因子IL-10的產(chǎn)生。因此TREM-1被認(rèn)為在機(jī)體的急性炎癥反應(yīng)過程中表現(xiàn)出了重要作用[13]。

2 TREM-1與重癥急性胰腺炎的關(guān)系

重癥急性胰腺炎是一種病因復(fù)雜、病情兇險(xiǎn)的消化系急癥，可導(dǎo)致多器官嚴(yán)重?fù)p傷而致功能衰竭[14]。在重癥急性胰腺炎發(fā)病過程中，引起機(jī)體炎癥反應(yīng)的可能是組織壞死、繼發(fā)感染均可使體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放大量的內(nèi)源性介質(zhì)和各種細(xì)胞因子。當(dāng)這些炎性介質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)后，它會(huì)將激活體內(nèi)其他炎性細(xì)胞釋放更多的炎性介質(zhì)，從而引起全身炎癥不斷惡化，最終出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至出現(xiàn)多器官功能障礙。TREM-1介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大和膿毒癥的發(fā)生中起著關(guān)鍵性的作用。故國(guó)內(nèi)外學(xué)者們對(duì)TREM-1是否與AP的發(fā)病相關(guān)及其相關(guān)機(jī)制產(chǎn)生及極大地興趣。有報(bào)道顯示，早期AP患者在排除其他炎癥疾病情況下，血清TNF-a、IL-8、IL-1β及TREM-1水平均顯著高于對(duì)照組，說明在AP的早期，患者就已經(jīng)存在炎癥因子水平異常升高[15、16]。Kamei等[17]在SAP大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，TREM-1在血清及腹水中的表達(dá)較輕癥急性胰腺炎及正常對(duì)照組明顯增高，說明TREM-1有可能促進(jìn)了SAP炎癥放大反應(yīng)。Wang等[18]通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR研究表明，AP患者白細(xì)胞TREM-1 mRNA的含量顯著高于健康對(duì)照組，且TREM-1含量與AP的嚴(yán)重性呈正相關(guān)，故認(rèn)為TREM-1在AP的發(fā)生、發(fā)展過程中有可能起著重要作用。路箏等[19]也通過應(yīng)用RT-PCR的方法檢測(cè)34例SAP患者外周血白細(xì)胞膜表面TREM-1 mRNA的表達(dá)，并通過ROC曲線的下面積研究表明：TREM-1對(duì)重癥急性胰腺炎繼發(fā)腹腔感染的診斷能力明顯優(yōu)于超敏C反應(yīng)蛋白。Yasuda等[20]檢測(cè)48例AP患者血清可溶性TREM-1濃度，發(fā)現(xiàn)AP患者的是sTREM-1水平明顯高于對(duì)照組，而且與APACHEII評(píng)分呈正相關(guān)；但是早期發(fā)生器官功能障礙AP患者的可溶性TREM-1水平比無器官功能障礙患者高；可溶性TREM-1水平在AP發(fā)病早期處于較高水平，隨著病情的恢復(fù)而慢慢降低，其變化曲線與CRP類似，所以認(rèn)為可溶性TREM-1水平可作為預(yù)測(cè)AP預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。近年來也有學(xué)者探討TREM-1在重癥急性胰腺炎繼發(fā)感染早期肝損傷時(shí)有一定的診斷價(jià)值[21]。

另外，TREM-1 mRNA在正常人腸道內(nèi)無法檢測(cè)出，在克羅恩病患者受累腸段毗鄰的正常腸管以及不處于活動(dòng)期的潰瘍性結(jié)腸炎患者腸段中，TREM-1 mRNA都無法被檢測(cè)出。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在早期TREM-1 mRNA表達(dá)程度已明顯上升，且與腸道炎癥的嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性[22]，且其腸道粘膜中TREM-1的表達(dá)上調(diào)時(shí)是腸道功能障礙的一個(gè)早期表現(xiàn)，并且與其嚴(yán)重程度密切相關(guān)[23、24]。而重癥急性胰腺炎病程中腸道是全身炎癥反應(yīng)的一個(gè)靶器官，SAP時(shí)內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，刺激已經(jīng)活化的單核和巨噬細(xì)胞釋放過量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，促使SIRS的發(fā)生，對(duì)胰腺等臟器構(gòu)成嚴(yán)重的\"第二次打擊\"甚至誘發(fā)和加重MODS[25]。SAP早期腸粘膜有白細(xì)胞的過度激活，會(huì)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-a，影響了腸粘膜的炎癥反應(yīng)，加重重癥急性胰腺炎器官損害[26]。且有研究證實(shí)，在重癥急性胰腺炎的腸粘膜組織內(nèi)TREM-1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放和腸粘膜損傷加重，表明TREM-1在SAP腸屏障功能障礙的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[27]，且通過LP17阻斷TREM-1信號(hào)通路能減輕胰腺炎相關(guān)的腸粘膜屏障障礙[28]，表明TREM-1可能為阻斷重癥急性胰腺炎病程的一個(gè)治療靶點(diǎn)[26]。

3 問題與展望

綜上所述，TREM-1作為激發(fā)和放大炎癥反應(yīng)作用的因子已得到公認(rèn)，且在重癥急性胰腺炎發(fā)病過程中也起著重要作用。TREM-1表達(dá)與胰腺炎的APACHEII評(píng)分呈正相關(guān)，能加重鼠胰腺炎相關(guān)的腸粘膜屏障障礙，且人工合成的TREM-1抑制劑LP17能減輕腸道通透性。因此，TREM-1可能成為重癥急性胰腺炎早期預(yù)測(cè)、判斷預(yù)后的新指標(biāo)、甚至成為早期干預(yù)治療的靶點(diǎn)。

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編輯/哈濤