晚期肝癌治療進展

摘要：晚期肝癌往往侵犯重要血管、遠處肝外轉移，同時還存在肝硬化基礎，這增加了臨床合理化治療的選擇的難度。根據BCLC分期指導治療，晚期肝癌患者僅選擇藥物性全身治療措施。然而，隨著外科手術及分子靶向藥物等發展，肝切除、TACE等在晚期肝癌的應用上有所突破，延長了晚期肝癌患者生存期并提高其生活質量。

關鍵詞：晚期肝癌；肝切除；TACE；分子靶向治療

肝癌是全世界最常見惡性腫瘤之一，位列第五，其發病率和死亡率每年都在迅速地增長。其中80%～90%的肝癌患者均存在不同程度的肝硬化，這嚴重影響著其預后和治療手段的選擇[1]。盡管慢性肝病中患癌高危人群的篩查已成為可能，同時肝癌早期診斷的手段也明顯提高，但是大多數肝癌患者在診斷之際即已處于晚期階段，失去了根治性治療的機會[2]。所謂晚期肝癌指肝癌晚期已侵犯重要血管、遠處轉移，以及對局部治療反應效果不佳。在日本，晚期肝癌亦指對于局部區域治療（手術切除、局部射頻消融或肝動脈化療栓塞）可能療效不佳的時期[3]。然而，目前隨著國內外學者的研究，晚期肝癌的治療取得一定程度的進展。

1 肝癌分期

肝癌分期的有效評估對于治療方法的選擇非常重要。El-Serag HB[4]認為肝癌治療手段的選擇主要取決于肝癌的分期，基礎肝臟疾病的嚴重程度，醫療資源的可利用程度以及臨床水平等多方面因素。然而臨床實踐中被大家所熟知的分期標準紛繁復雜，Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）分期早已被歐洲及美國所公認用于評估預后的標準。根據BCLC分期標準，A期指肝癌早期，B期指肝癌中期，C期指肝癌晚期以及D期則指肝癌終末期[5]。因此，晚期肝癌即BCLC分期中的C期肝癌，此期肝癌多為Child-Pugh A級或B級肝儲備功能，并伴有重要血管侵犯或遠處轉移。

2 治療選擇

2.1手術切除 隨著目前診斷手段、外科技術以及圍術期護理的飛速進展，肝切除仍然是肝癌根治性治療的有效方法，不過適用于肝切除的肝癌應該符合米蘭標準（Milan criteria），即多發腫瘤少于3個且最大直徑<3cm或單個腫瘤直徑<5cm，沒有肝外轉移或大血管的侵犯[6]。根據BCLC分期，根治性肝切除也僅僅適用于早期肝癌且具有良好肝功能的患者，同時臨床實踐認為晚期肝癌行肝切除可能導致術后肝衰竭發生，故也并不建議肝切除作為一線治療手段應用于不符合米蘭標準的肝癌患者。相反，Zhong JH[7]等卻極力主張應用肝切除來治療不符合米蘭標準的中期或晚期肝癌。那么，肝切除是否適用于晚期肝癌的治療，其療效和安全性又如何，仍然讓人困惑。Zhong JH[8]等根據肝儲備功能A級且BCLC分期在B/C期的肝癌這一納入標準成功納入1259例肝癌患者進行研究，908（72%）例接受肝切除組與351（28%）例接受TACE組相比較，肝切除組患者第1、3、5年生存率明顯高于TACE組，從而得出結論肝切除應該被作為肝癌綜合性治療的基礎組成部分，對于有良好肝儲備功能的肝癌患者來說，較大的、孤立的腫瘤，多結節性腫瘤，血管受侵犯或者門脈高壓并非肝切除禁忌癥。因此，對于晚期肝癌來說，肝切除提供了一線治愈的希望，但是只有嚴格篩選的患者才有機會，肝切除在晚期肝癌的應用依然是明顯受限。

2.2TACE 所謂TACE即經肝動脈注入化療劑達到局部化療作用，并利用栓塞劑注入肝動脈將肝癌營養動脈栓塞進而使其失去主要營養來源，達到腫瘤缺血壞死的目的，這減少了對全身的不良反應[9]。對于肝臟本身來說，25%血液供應來自肝動脈，75%血液供應來自門靜脈，然而肝癌的90%血液供應來自于肝動脈，剩余10%來自門靜脈[10]。這種肝臟與肝癌血液供應的區別，成為TACE治療的理論基礎。Hiroki Nishikawa等[9]回顧性分析了55例進行TACE與56例進行索拉非尼的晚期肝癌患者后得出結論：TACE可以作為晚期肝癌的一線治療手段。治療過程中，有部分患者因此而對TACE產生抵觸情緒，嚴重影響晚期肝癌的治療。因而，在日本，利用干擾素（IFN）+5-氟尿嘧啶（5-FU），及小劑量5-氟尿嘧啶+順氯氨鉑（CDDP）進行肝動脈灌注化療的治療方案取得令人滿意的效果，并已經獲得臨床醫生和患者的廣泛認可。

2.3分子靶向治療 Folkman在1971年首次提出了針對腫瘤血管系統進行抗癌治療的新觀點[11]。索拉非尼（sorafenib）作為一種新型分子靶向藥物的出現，照亮了晚期肝癌治療的前景。自2007起，索拉非尼已經成為晚期肝癌患者的標準治療方案。那么，索拉非尼是一種多激酶抑制劑，它能夠有效抑制血管內皮生長因子受體-2/3（VEGFR-2/VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等，同時還能抑制RAF/MEK/ERK信號通路，從而間接或直接地抑制腫瘤的生長[3]。因此，索拉非尼主要作用就是穩定疾病發展狀態，且能在日常生活中安全地使用。一項前瞻性的隨機對照試驗得出結論：索拉非尼組平均存活時間為10.7個月，而安慰劑組的平均存活時間僅7.9個月，同時1年生存率也從33%提高到44%。相同的結論也被一項針對亞洲地區患者進行的臨床III期試驗所證實。然而，對于索拉非尼的反應性仍然較低，中位總生存期也僅僅被延長2.8個月，從而抵消了索拉非尼在晚期肝癌的療效。隨著藥物發展，臨床中舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）及埃羅替尼（erlotinib）等新型選擇性受體抑制的靶向藥物應運而生，然而這些藥物與索拉非尼比存在不良反應多或療效欠佳的臨床缺陷，在總體生存期的比較上，索拉非尼也明顯優于其他藥物。

2.4 分子靶向藥物與TACE聯合治療 為了使索拉非尼的療效最優化，TACE與索拉非尼的聯合治療已經進行廣泛研究。TACE與索拉非尼何種方法能夠優化療效呢？鑒于大多數肝癌患者至少進行一次TACE治療，且反復多次進行TACE加速肝功能的惡化，因此在TACE后使用索拉非尼進行輔助治療更引人注目。目前被提倡的TACE術后復發的機制是經栓塞后缺氧的腫瘤能產生大量血管內皮生長因子受體（VEGF）誘導腫瘤血管的生成。同時，這項聯合治療減少了TACE重復治療的次數，進而防止了肝功能的損害。但是，TACE方案經常會使用多柔比星，而研究發現相繼使用多柔比星和索拉非尼將影響多柔比星的藥物代謝，在多柔比星基礎濃度曲線上增長20%。另外最新研究顯示經索拉非尼治療后肝癌可能產生一定的耐藥性。

綜上所述，晚期肝癌患者的治療主要在于延長生命及提高生活治療，然而晚期肝癌患者多數有肝硬化表現，從而使目前的治療更具有挑戰性。雖然肝切除、TACE、分子靶向及聯合治療等多種方案明顯延長生存期，但是均有不同程度的限制阻礙其發展。我們期待在晚期肝癌的治療上有新的突破，為晚期肝癌患者帶來生命的曙光，同時也應提高臨床早期肝癌的診斷及治療水平。

參考文獻：

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[2]Masatoshi Kudo， Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma with Emphasis on Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy and Molecular Targeted Therapy[J].Liver Cancer ，2012，1：62-70.

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[9]Llovet JM， Ricci S， Mazzaferro V， et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359：378-390.

[10]Cheng AL， Kang YK， Chen Z， et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma[J].Lancet Oncol，2009，10（1）：25-34.

編輯/王敏